ÖZET

Klorokin uzun zamandır malaryanın tedavi ve önlenmesi için kullanılmasının yanında otoimmün hastalıkların tedavisinde de kullanılmaktadır. Makalede 15 yıldır sistemik lupus eritematozus tanısıyla günlük 250 mg dozunda klorokin tedavisi kullanan bir olguda gelişen klorokin retinopatisi sunulmuştur. Olgu, klinik bulguların yanı sıra, çeşitli fonksiyonel (görme alanı, mikroperimetri, elektroretinografi, multifokal elektroretinografi) ve yapısal (optik koherens tomografi, retina sinir lifi tabakası kalınlığı analizi) retinal analiz yöntemleriyle değerlendirilmiştir.

Giriş

Klorokin uzun zamandır malaryanın tedavi ve önlenmesi için kullanılmasının yanında otoimmün hastalıkların tedavisinde de kullanılmaktadır.1 Uzun süreli klorokin kullanımı, ilaç bırakılsa bile hasarın devam ettiği, geri dönüşümsüz retina dejenerasyonuna sebep olmaktadır. İlk defa 1959 yılında tanımlanan klorokin retinopatisi için, düzenli olarak yapılan oftalmolojik muayeneler ile ileri evrelerinin önlenebileceği ileri sürülmüştür.1 Klorokin toksisitesinin takibinde kullanılması için çeşitli testler önerilmiştir. Görme keskinliği ölçümü, oftalmoskopi, çeşitli renk görme testleri, görme alanı, fundus flöresein anjiyografi (FA), elektroretinografi (ERG), elektrookülografi (EOG), multifokal elektroretinografi (mf-ERG) ve fundus otoflöresans zaman içinde kullanılmış ve kullanılmakta olan yöntemlerdir.1-4  Son zamanlarda mikroperimetrinin de güvenilir bir takip aracı olabileceğini belirten yayınlar bildirilmektedir.5 

Erken dönem klorokin retinopatisinde, fundus muayenesinde herhangi bir patoloji gözlenmezken görme alanında parasantral skotom görülmektedir.6 İleri dönem klorokin retinopatisinde, fundus muayenesinde bilateral perifoveal retina pigment epitel (RPE) atrofisine bağlı makulopati görülür.6 Hastalarda klorokin birikimi sıklıkla retina, siliyer cisim ve korneada görülmektedir.7 

Bu makalede, uzun süreli klorokin tedavisi sonrasında öküz gözü makulopatisi görünümü olmadan ciddi oküler toksisite gelişen bir olgunun klinik bulguları ve ileri tetkik sonuçları sunulmaktadır.

Olgu Sunumu

Altmış bir yaşında kadın hasta, her iki gözünde 6 ay önce başlayan ve zamanla artan görme azalması şikayeti ile polikliniğimize başvurdu. Sistemik özgeçmişinde, 15 yıldır sistemik lupus eritematozus tanısıyla günlük 250 mg oral klorokin tedavisi almaktaydı. Bu sebeple yaptırdığı oftalmolojik kontrollerde şimdiye kadar bir anormalliğe rastlanmamıştı. Oftalmolojik yönden özgeçmişi sorgulandığında, 6 ay önce her iki gözünde görme azlığı şikayeti ile başka bir merkeze müracaat ettiği ve görme keskinliğinin her iki gözde 0,3 düzeyinde olduğu ve bu görme azlığının sebebinin katarakt olduğunun söylendiği bilgisine ulaşıldı. Bu muayenenin bir hafta sonrasında ise üçüncü bir merkezde sağ göz fakoemülfikasyon ve göz içi lensi implantasyonu ile kombine trabekülektomi, sol göz fakoemülsifikasyon ve göz içi lensi implantasyonu ameliyatları yapıldığı ve ameliyat sonrasında da görme keskinliğinin artmaması üzerine her iki göze Nd: YAG lazer posterior kapsülotomi uygulandığı anlaşıldı.

Oftalmolojik muayenede, en iyi düzeltilmiş görme keskinliği Snellen eşeliyle sağ gözde 0,1, sol gözde 0,2 düzeyindeydi. İshihara kitapçığı ile renk görme testinde gösterilen 15 levhadan sağ gözde 14’ünü, sol gözde 12’sini hatalı cevapladı. Biyomikroskopide her iki gözde santralize arka kamara göz içi lensi ve arka kapsülde kapsülotomi açıklığı olduğu ve sağ gözde fonksiyone trabekülektomi blebi görüldü. Korneal birikim ya da vorteks keratopati saptanmadı. Goldman aplanasyon tonometresi ile göz içi basıncı sağda 11 mmHg, solda 14 mmHg idi. Fundoskopide, her iki gözde çukurluk/disk oranı 0,3 olup optik diskler soluktu. Her iki gözde fovea reflesi silikti. Her iki gözde periferik RPE değişiklikleriyle beraber vasküler atenüasyon mevcuttu ancak klasik ‘öküz gözü’ makulopatisi saptanmadı. Spektral domain optik koherens tomografide (SD-OKT) her iki gözde santral fovea kalınlığı incelmişti ve (sağda 131 µm, solda 123 µm), foveal ve parafoveal bölgede dış retinal katmanlarda yaygın kayıp, fotoreseptör iç segment/dış segment birleşim yerinin (İS/OS bandının) kaybı ve RPE düzensizliği saptandı (Resim 1). Santral 10-2 görme alanı testinde her iki gözde santral görme alanı kaybı mevcut olup sadece inferotemporal bölgede küçük bir görme adacığı mevcuttu (Resim 2). Mikroperimetri ile santral 20 derecelik alandaki retinal duyarlılık incelendiğinde, görme alanındaki skotoma uyacak şekilde üst nazalde kısmi bir korunma, diğer alanlarda total duyarlılık kaybı mevcuttu (Resim 3). Hasta uyumunu ve kooperasyonunu devam ettiremediği için sol göze uygulanan mikroperimetri tamamlanamadı (Resim 3). SD-OKT ile retina sinir lifi tabakası (RSLT) kalınlığı her iki gözde normaldi. Uluslararası Klinik Elektrofizyoloji Derneği’nin (ISCEV)8 standartlarına göre RETIscan System (Roland Consult, Wiesbaden, Almanya) ile 61 hekzagon uyaran ile yapılan mf-ERG kaydında alınan yanıtlar Resim 4’te görülmektedir. Tüm fokal yanıtların amplitüdlerinde azalmayla beraber, 1., 2., 3., 4., 5. halkaların N1 ve P1 amplitüdleri belirgin düşmüştü ve N1 ve P1 pik latanslarında uzama vardı. Flaş ERG kayıtları, yaygın retinal disfonksiyona uyar şekilde, rod ve kon yanıtlarında belirgin azalmayı gösteriyordu. 

Hastanın romatolojik takibinin yapıldığı birim ile görüşülerek klorokin tedavisi sonlandırıldı. Üç aylık takibin sonunda hastanın görme keskinliği ve diğer tetkik sonuçlarında bir değişim görülmedi.

Tartışma

Klorokin sülfat, sistemik lupus eritematozus ve romatoid artrit tedavisinde kullanılan bir antimalaryal ajandır. Klorokin toksisitesi, özellikle ilacı uzun süreli kullanan hastalarda nadir görülen bir durum değildir.9 İnsan ve hayvanların klorokin toksisitesine maruz kalmış retinalarının histolojik incelemeleri sonucunda, lizozomal fosfolipazların ve protein sentezinin inhibisyonu nedeniyle gelişen gangliyon hücreleri, fotoreseptörler ve RPE kayıpları gösterilmiştir.10 

Hastamızdaki klinik bulgular ve tetkik sonuçları ile beraber 15 yıllık klorokin kullanım hikayesini birleştirdiğimizde tanı klorokin retinopatisi olarak netleşmektedir. Burada dikkati çeken nokta hastanın takibinin yapıldığı klinikte yavaş yavaş yaklaşan körlük tehlikesinin farkedilememiş olması ve 6 ay önce yine başka bir merkezde OKT tetkiki yapılmasına rağmen tanının atlanıp hastaya katarakt cerrahisi önerilmesidir. Katarakt cerrahisi sonrası görmesi artmayan hastaya arka kapsülotomi uygulanmış ancak görme keskinliği yine düşük seviyede kalmıştır. 

Olgumuzun özellikleri dikkate alındığında ülkemizde klorokin retinopatisi konusunda yeterli bilincin oluşmadığı görülmektedir. Klorokin retinotoksisitesi, göz hekimlerinin ve diğer branşlardan klorokin kullanan hekimlerin, bu klinik tablo hakkında yeterince bilgi sahibi olup hastayı bilgilendirmeleri ile önlenebilecek görme kaybı nedenlerinden biridir. 

Genel klinik gözlemlerin aksine, olgumuzda karakteristik ‘öküz gözü’ görünümünü oluşturan fovea çevresinde görülen belirgin pigment atrofisi halkası yoktu. Ancak, foveal refle kaybı, RPE değişiklikleri ve retinal vasküler atenüasyon dikkati çekiyordu. Olgumuzda tanının gecikme nedeni, klasik ‘öküz gözü’ makulopatisi görünümünün bulunmaması olabilir. 

Hastamızın OKT bulguları literatürde belirtilen değişikliklerle uyumluydu.6,11 Santral fovea kalınlığında azalmayla beraber retina dış katmanlarının özellikle de İS/OS bandı ve RPE hasarı dikkat çekiciydi. Santral 10-2 görme alanı korunmuş küçük bir adacık dışında absolu santral ve parasantral skotom varlığını gösteriyordu. Bu bulgumuz da literatürde belirtilen klorokin toksisitesinde görme alanı bulguları ile uyumluydu.12 

Mikroperimetri hastanın sol gözde fiksasyonu sürdürememesi nedeniyle sadece sağ gözde tamamlanabilmişti. Görme alanı ile uyumlu olacak şekilde, üst nazal retina hariç diğer bölgelerde belirgin retinal duyarlılık kaybı mevcuttu. Literatürde son zamanlarda mikroperimetrinin de tarama testlerinden biri olarak kullanılabileceğini, görme alanından daha objektif sonuçlar verebileceğini belirten yayınlar mevcuttur.5 

RSLT kalınlığı normal olarak saptandı. Bonanomi ve ark.13 klorokin kullanan hastalarda kontrol grubuna göre RSLT’nin daha ince olduğunu göstermişlerdir. Xiaoyun ve ark.14 klorokin retinotoksisitesi bulgularını sundukları iki olguda klasik ‘öküz gözü’ görünümü olmasına rağmen RSLT kalınlık analizinin normal olduğunu bildirmişlerdir. 

Mf-ERG ile retina değişikliklerinin uyumlu olduğu daha önceki yayınlarda belirtilmiştir.4 Olgumuzda da literatürle uyumlu şekilde her iki gözde de 1. halkadan 5. halkaya kadar tüm dalgaların amplitüdlerinde düşme ve latanslarda uzama mevcuttu. 

 ERG de daha önce yapılmış çalışmalara benzer olarak yaygın retina hasarını gösterecek şekilde rod ve kon yanıtları silik olarak saptandı.9 

Klorokin retinotoksisitesi için yüksek risk faktörleri tanımlanmıştır. Bunlar; 3 mg/kg/gün den fazla klorokin dozu, 5 yılı aşmış klorokin kullanımı, obezite, karaciğer ve böbrek hastalığı bulunması, altta yatan retina patolojisi bulunması ve 60 yaş üstü hastalar olarak belirlenmiştir.2 Olgumuzun günlük klorokin dozu 250 mg’dı, 15 yıldır klorokin kullanım hikayesiyle beraber 61 yaşındaydı ve 60 kilogram ağırlığındaydı. 

Olgumuz klasik ‘öküz gözü’ makulopati görünümü olmayan yapısal ve fonksiyonel testler ile desteklenmiş tipik bir klorokin retinotoksisitesi olgusudur. Klorokin retinopatisinde patogonomonik öküz gözü manzarası olmadan ciddi retinal etkilenme olabileceği ve klinik takipte şikayetlerin iyi sorgulanması, ayrıntılı göz muayenelerinin yapılması ve gerekirse ileri testler ile araştırılması gerektiği göz hekimleri ve sistemik klorokin tedavisi uygulayan hekimler tarafından iyi bilinmelidir.