Öz

Amaç

Optik sinir başındaki mikrovasküler değişiklikleri non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAİON) ve normal tansiyonlu glokom (NTG) hastalar arasında karşılaştırmak ve vasküler yoğunluk (VY) ile patern elektroretinografi (PERG) değişiklikleri arasındaki korelasyonu değerlendirmek.

Gereç ve Yöntem

NTG ve NAİON’lu hastalara optik koherence tomografi anjiografi ve PERG görüntülemesi de dahil olmak üzere kapsamlı oftalmolojik muayeneler uygulandı. Demografik ve klinik veriler toplandı ve gruplar yaş, göz içi basıncı, ortalama sapma ve global retina sinir lifi tabakası kalınlığı açısından eşleştirildi.

Bulgular

Çalışmaya NAİON grubundan 25 göz, NTG grubundan 24 göz ve kontrol grubundan 30 göz dahil edildi. NAİON hastalarında peripapiller, inferior hemi, inferior temporal ve temporal inferior bölgelerde VY, NTG hastalarına kıyasla önemli ölçüde daha düşüktü (sırasıyla p=0,004, p=0,003, p=0,002, p=0,006). PERG’de hem NAİON hem de NTG hastalarında P50 genliklerinin kontrol grubundakilerden daha düşük olduğu saptandı (sırasıyla p=0,001, p=0,012). NAİON ve NTG grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yalnızca N95 genliğinde gözlendi (p=0,035). N95 genliği en hassas ayırıcı olarak ortaya çıkarken, inferior temporal VY en spesifik ayırıcıydı. VY, P50 latansı, P50 genliği ve N95 genliği ile korelasyon gösterdi (hepsi için p<0,050).

Sonuç

Bulgularımız, NAİON’u NTG’den ayırt etmede peripapiller damar yoğunluğu ve PERG parametrelerinin tanısal değerini vurgulamaktadır. PERG ile VY arasında gözlenen korelasyonlar, bu ölçümlerin retinal ganglion hücre fonksiyonunu ve mikrovasküler değişiklikleri değerlendirmede tamamlayıcı bir rol oynadığını düşündürmektedir.

Giriş

Glokom ve non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAİON), geri dönüşümsüz optik sinir hasarının en yaygın iki nedenidir. NAİON, akut fazda ani görme kaybı ve optik disk ödemi ile karakterizedir. Sonrasında, optik diskte solukluk ve retina sinir lifi tabakasında (RSLT) incelme gelişerek kronik bir faza ilerler.¹ NAİON, optik sinir başını (OSB) besleyen primer damar olan kısa posterior siliyer arterde kan akımının azalması sonucu ortaya çıkar.² Normal tansiyonlu glokom (NTG), hem patofizyolojik hem de klinik özellikleri açısından diğer glokom tiplerinden farklıdır. Etiyolojisi tartışma konusu olmaya devam etse de, NTG’de görülen kronik retinal ganglion hücre kaybının OSB perfüzyonunun azalması nedeniyle ortaya çıktığı düşünülmektedir.^{3, 4} NAİON ve NTG’de retina sinir lifi hasarının mekanizmaları farklılık gösterse de, kronik dönemde altta yatan nedeni tespit etmek zor olabilir. Hem optik disk değişiklikleri hem de görme alanı değişiklikleri birbirini taklit edebilir.

Optik koherens tomografi anjiyografi (OKTA), peripapiller bölgedeki kapiller dolaşımın değerlendirilmesini sağlayan non-invaziv bir yöntemdir. OKTA kullanan birkaç çalışmada, NAİON ve açık açılı glokomlu hastalarda normal bireylere kıyasla vasküler yoğunlukta (VY) bir azalma olduğu gösterilmiştir.^{5, 6, 7, 8} Patern elektroretinografi (PERG), retina ganglion hücre fonksiyonunu değerlendirmede kullanılan hassas bir yöntemdir. NAİON ve NTG’de PERG amplitüdlerinin normal bireylere göre azaldığı görülmüş ve bu durumun NAİON ve NTG’de retinal ganglion hücre hasarına işaret ettiği bildirilmiştir.^{9, 10}

Bu çalışmanın amacı, NAİON ve NTG’de OSB’de meydana gelen mikrovasküler değişiklikleri belirlemek, birbiriyle karşılaştırmak ve VY ile PERG değişiklikleri arasındaki korelasyonu saptamaktır.

Gereç ve Yöntem

Mayıs-Ekim 2022 tarihleri arasında üçüncü basamak bir merkezde NTG ve NAİON tanısı alan hastalar bu prospektif kesitsel çalışmaya dahil edildi. Çalışma, Balıkesir Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurul’dan onay alındıktan (karar numarası: 2022/101, tarih: 28.09.2022) sonra Helsinki Bildirgesi’ne uygun olarak yürütüldü. Tüm hastalardan yazılı bilgilendirilmiş onam alındı.

Tüm hastalara, merkezi kornea kalınlığı ölçümü, Snellen eşeli ile en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EİDGK) değerlendirmesi, Goldman aplanasyon tonometresi ile göz içi basıncı (GİB) ölçümü ile biyomikroskopik muayene ve dilate fundus muayenesinden oluşan kapsamlı oftalmolojik muayene yapıldı. Ek olarak, tüm hastalara standart otomatik perimetri (Humphrey görme alanı analizörü, Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA, 24-2 İsveç İnteraktif Eşik Algoritması Standart Stratejisi), OKT ile RSLT kalınlığı ölçümü (AngioVue, Optovue Inc., Fremont, CA), peripapiller anjiyografi için OKTA (AngioVue, Optovue Inc., Fremont, CA) ve PERG ölçümleri (Monpack One, Metrovision, Fransa) yapıldı.

Çalışmaya dahil edilme kriterleri; sferik eşdeğerin -6,0 diyoptri (D) ile +3 D arasında olması, silindirik eşdeğerin <2 D olması, aksiyel uzunluğun <25 mm olması, gonyoskopide açının açık olması ve en az iki güvenilir görme alanı testi bulunması olarak belirlendi. Dışlama kriterleri sistemik ilaç kullanımı, NTG tanısından önce antiglokom ilaç kullanımı öyküsü, ortam bulanıklığına neden olan patolojilerin varlığı (örneğin; katarakt, vitreus kanaması) ve intraoküler cerrahi öyküsü olarak belirlendi.

Optik disk ve görme alanında glokomatöz hasar izlenen, ön kamara açısı açık olan ve farklı günlerde ölçülen GİB değerleri <18 mmHg bulunan hastalara NTG tanısı konuldu. NAİON tanısı; ani ağrısız görme kaybı, optik disk ödemi, uyumlu görme alanı defektlerinin varlığı ve arteritik nedenlerin dışlanması ile kondu. Optik disk ödeminin gerilemesinden en az 6 ay sonra geliştiği kabul edilen kronik faz NAİON’lu hastalar çalışmaya dahil edildi.

Sağlıklı kontrol grubu; herhangi bir oküler semptomu olmayan, intraoküler cerrahi öyküsü bulunmayan, GİB <18 mmHg olan ve görme alanı defekti olmayan gönüllülerden oluşturuldu. NTG, NAİON ve kontrol grupları, yaş, GİB, ortalama deviasyon (OrtD) ve global RSLT kalınlığına göre eşleştirildi. Eşleştirme, yaş için ±5 yıl, GİB için ±1 mmHg, OrtD için ±1 dB ve global RSLT kalınlığı için ±15 µm uyumlu olacak şekilde yapıldı.

Tüm katılımcıların 4,5x4,5 mm²tarama paterni kullanılarak peripapiller OKTA görüntülemesi yapıldı (Şekil 1). Cihazın çalışma mekanizması daha önce bildirilmiştir.¹¹ VY, 1000 µm genişliğindeki eliptik bir alan içinde optik disk sınırından uzanan küçük damarların kapladığı alanın toplam alana oranı olarak hesaplandı. Cihaz, iç limitan membran ile RSLT’nin arka sınırı arasındaki alanda segmentasyon yaptı. VY bir bütün olarak diskin içinde ve peripapiller bölgede, süperior ve inferior yarım alanlarda ve nazal süperior, nazal inferior, inferior nazal, inferior temporal, temporal inferior, temporal süperior, süperior nazal ve süperior temporal alanlarda ölçüldü. Peripapiller RSLT kalınlığı yine aynı cihaz kullanılarak ölçüldü. Yalnızca tarama kalitesi 7’den yüksek olan ve hareket artefaktı içermeyen görüntüler seçildi.

PERG kayıtları manyetik alandan ve sesten izole edilmiş bir odada yapıldı. Kısaca, elektriksel yanıtlar beş Dawson-Trick-Litzkow elektrodu kullanılarak kaydedildi: Korneaya bakacak şekilde alt göz kapaklarına birer elektrot ve her iki gözün dış kantüsüne birer referans elektrot yerleştirildi. Topraklama elektrodu ise alın bölgesine takıldı. Test, yakın mesafe düzeltmesi ve binoküler görme ile 2 dakikalık ışık adaptasyonunu takiben 30 cm mesafeden skotopik koşullar altında gerçekleştirildi. Katılımcılardan ekranda gösterilen bir satranç tahtası deseninin ortasında bulunan kırmızı bir noktaya odaklanmaları istendi ve her göz için dört PERG kaydı elde edilerek ortalaması alındı. Sonuçlar, kaydedilen elektriksel yanıtlar ve seçilen pik amplitüdler hakkında analitik verileri içeren bir grafik olarak ifade edildi. N35, P50 ve N95 dalgaları (pikleri) için amplitüdler ve latanslar kaydedildi. Daha detaylı bilgiye daha önceki bir çalışmada yer verilmiştir.¹²

İstatistiksel Analiz

Verilerin normal dağılım gösterip göstermediği Shapiro-Wilk testi ile değerlendirildi. Tanımlayıcı istatistikler, normal dağılım gösteren değişkenler için ortalama ± standart sapma ve kategorik değişkenler için ise sayı ve yüzde olarak sunuldu. Kategorik veriler ki-kare testi kullanılarak analiz edilirken, sürekli değişkenler tek yönlü varyans analizi (ANOVA) kullanılarak değerlendirildi. Gruplar arasındaki farklılıklar ayrıca Tukey’nin post-hoc çoklu karşılaştırma testi kullanılarak değerlendirildi. Parametreler arasındaki korelasyon Pearson korelasyon katsayısı kullanılarak analiz edildi. Grup farklılıklarını çeşitli parametrelerin ayırt etme yeteneği, alıcı işletim karakteristiği (AİK) analizi kullanılarak değerlendirildi. Tüm istatistiksel analizler SPSS 25,0 yazılımı kullanılarak yapıldı ve p değerinin <0,05 olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Çalışmaya NAİON, NTG ve kontrol gruplarından 30’ar göz dahil edildi. NAİON grubundan beş hasta ve NTG grubundan altı hasta, RSLT kalınlıkları ile görme alanı OrtD değerlerinin eşleştirilememesi nedeniyle çalışmadan çıkarıldı. Tablo 1’de katılımcıların demografik ve klinik özellikleri sunulmuştur. Gruplar arasında yaş, cinsiyet, GİB ve OrtD açısından anlamlı bir fark yoktu (p>0,05).

OKTA ile değerlendirilen optik disk parametreleri Tablo 2’de gösterilmiştir. NAİON hastalarında VY, diskin içi hariç tüm bölgelerde sağlıklı kontrol grubuna göre daha düşüktü (p<0,05). NTG hastalarında VY, diskin içi, inferior temporal ve temporal inferior değerleri hariç tüm bölgelerde kontrollere göre daha düşüktü (p<0,05). Peripapiller, inferior yarım alan, inferior temporal ve temporal inferior VY, NAİON hastalarında NTG hastalarına göre daha düşüktü (sırasıyla p=0,004, p=0,003, p=0,002, p=0,006).

Gruplar arasında PERG özellikleri incelendiğinde, NAİON ve NTG hastalarında P50 amplitüdleri kontrol grubundan anlamlı derecede düşük bulundu (sırasıyla p=0,001, p=0,012). NAİON ve NTG grupları arasında sadece N95 amplitüdünde istatistiksel olarak anlamlı fark vardı (p=0,035). Tablo 3’te grupların PERG sonuçları verilmiştir.

Tablo 4’te AİK analizine göre NAİON ve NTG’nin anlamlı ayırt edici parametreleri gösterilmektedir. En hassas ayırt edici faktör N95 amplitüdü ve en spesifik ayırt edici faktör inferior temporal VY idi.

N35, P50 ve N95 parametreleri (latans ve amplitüd) ile VY arasındaki korelasyon analizi Tablo 5’te gösterilmektedir. Sunulan sonuçlar arasında tüm görüntü, disk içi, peripapiller, üst ve alt yarım alanlar ve farklı nazal ve temporal bölgeler yer almaktadır. N35 latansı, amplitüdü veya N95 latansı herhangi bir bölgede istatistiksel olarak anlamlı sonuç vermedi. P50 latansı birden fazla bölge ile anlamlı negatif korelasyon gösterdi. Süperior nazal, inferior nazal, inferior temporal ve süperior nazal bölgelerde P50 latansı istatistiksel olarak anlamlı negatif korelasyon gösterdi (hepsi için p<0,050). Bu sonuçlar, artan latansın bu bölgelerdeki azalmış VY değerleri ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Çeşitli bölgelerde P50 amplitüdü ile pozitif korelasyon olduğu bulundu. En yüksek pozitif korelasyon süperior yarım alandaydı (r=0,249, p=0,027). N95 amplitüdü ile çeşitli bölgelerde anlamlı negatif korelasyon vardı. En güçlü anlamlı negatif korelasyon peripapiller bölgede izlendi (r=0,309, p=0,006).

Tartışma

Bu çalışma, N95 amplitüdünün NAİON grubunda NTG grubuna göre anlamlı düzeyde azaldığını ortaya koymuştur. Özellikle peripapiller alanın inferior bölgesinde VY’de anlamlı bir azalma izlendi. Ayrıca, N95 amplitüdü, P50 amplitüdü, P50 latansı ve VY arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğu saptandı. Bulgularımız, NAİON ve NTG’nin VY’deki azalma ile ayırt edilebileceğini göstermektedir.

Perfüzyonun azalması, hem NTG hem de NAİON patofizyolojisinde iyi bilinen bir faktördür ve her iki durumda da perfüzyonun azaldığını gösteren çalışmalar bulunmaktadır.^{13, 14} Çalışmamız önceki araştırmalarla uyumlu olarak hem NAİON hem de NTG’de kontrol grubuna göre VY’de azalma olduğunu göstermektedir. NAİON’da, OSB’yi besleyen kısa posterior siliyer arter, akut fazda etkilenen primer arterdir. NTG’de en güçlü hipotezlerden biri, retinal ganglion hücre hasarının OSB’de kronik olarak kan akımının azalmasına bağlı meydana geldiğidir. NAİON ve NTG’yi karşılaştıran OKTA çalışmalarında, NAİON’da peripapiller VY’de daha fazla azalma olduğu bulunmuştur.^{5, 6} Sonuçlarımız bu gözlemi desteklemektedir. Ancak, bazı çalışmalarda, peripapiller VY’deki azalmanın NTG ve primer açık açılı glokomda daha fazla olduğu iddia edilmiştir.^{7, 8} Bu farklılık bir çalışmada grupların RSLT kalınlıklarındaki farklılıktan ve diğer bir çalışmada ise primer açık açılı glokom grubunun antiglokom tedavisi alıyor olmasından kaynaklanabilir. Beta-bloker tedavisi alan hastalarda, RSLT kalınlığına bağlı olarak VY ve kan akımında anlamlı değişiklik gözlenebilir. Kim ve ark.⁶, NTG ve NAİON’da VY’yi karşılaştırmış ve NTG’de VY’nin prelaminar doku ve lamina kribroza düzeylerinde ancak NAİON’da ise peripapiller düzeyde daha düşük olduğunu, fakat aralarındaki farkın istatistiksel anlamlı olmadığını bulmuşlardır. Kanıtlar, NAİON kronik faza ilerledikçe peripapiller bölge tutulumunun arttığını göstermektedir. Kısa posterior siliyer arter hem prelaminar OSB’yi hem de parapapiller koroidi besler. Bu bölgelerdeki iskemik hasar aksonal transportu durdurur ve ilerleyici retinal ganglion hücre hasarına neden olur. İskemik hasar devam ettikçe, VY’deki azalma tüm kadranlara yayılabilir. Shin ve ark.⁵ özellikle temporal bölgede NTG hastalarına göre NAİON hastalarında VY’de anlamlı azalma olduğunu saptamışlardır. Ayrıca NAİON hastalarında koroidal mikrovasküler kayıp alanının daha büyük olduğunu, temporal alanda NAİON hastalarında daha fazla ve NTG hastalarında daha az tutulum olduğunu görmüşlerdir.⁵ Benzer şekilde Liu ve ark.¹⁵ inferior kadran hariç tüm kadranlarda NAİON’da PAAG’a göre peripapiller VY’nin daha düşük bulunduğunu bildirmişlerdir. Çalışmamızda temporal kadranda VY, NAİON’da NTG’ye göre anlamlı derecede düşüktü.

Elektrofizyolojik testler optik sinir ve retina ganglion hücrelerini etkileyen hastalıklar hakkında önemli bilgiler sağlar. Hem glokom hem de NAİON hastalarında, PERG parametrelerinden özellikle P50 ve N95 amplitüdlerinde azalma olduğu bildirilmiştir.^{9, 10} Araştırmalar, PERG sinyallerinin sinir hasarını temsil ettiğini ve maküler ganglion hücreleri hasar gördüğünde bozulduğunu göstermektedir.^{16, 17, 18} Bazı çalışmalarda PERG ve OKTA’nın, maküler ve peripapiller bölgelerde PERG ve VY arasında saptanan korelasyonlar ile uyumu değerlendirilmiştir.^{18, 19, 20} Çalışmamızda N95 amplitüdü, P50 amplitüdü, P50 latansı ile VY arasında korelasyon olduğunu saptadık. Normal ve erken NTG gruplarında P50 ve N95 amplitüdleri ile maküler VY arasındaki korelasyonlar, bu parametrelerin ciddi hasardan önce retina ganglion hücresi işlevselliğini gösterebileceğini düşündürmektedir.¹⁸ Benzer bir yorum NAİON hastaları için de geçerli olabilir. Bulgularımız, N95 amplitüdlerindeki farklılıkların NAİON’u NTG hastalarından ayırt etmede yardımcı olabileceğini düşündürmektedir. Grupları yaş, GİB, global OrtD ve peripapiller RSLT kalınlığı açısından eşleştirmemize ve akut faz etkilerini en aza indirmek için analizleri tedavi edilmemiş NTG ve kronik faz NAİON (ödem sonrası 6 ay) ile sınırlandırmamıza rağmen, hastalık evresi hala OKTA kaynaklı peripapiller VY ve PERG ölçümlerini etkileyebilir. NAİON’da EİDGK’nin daha düşük olması gibi daha ileri yapısal ve fonksiyonel kayıp, muhtemelen kapiller kaybında artış ve PERG amplitüdlerinde azalma ile ilişkilidir. Buna karşılık, gruplar OrtD açısından eşleştirilmiş olmasına rağmen erken evre NTG’de değişiklikler çok hafif düzeyde olduğu için gruplar arası farklılıklar maskelenebilir veya olduğundan daha fazla bulunabilir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın en önemli kısıtlılığı, gruplar arasında RSLT kalınlığı ve görme alanı parametrelerinin eşleştirilmesi nedeniyle örneklemin küçük olmasıdır. Bu standardizasyon, VY değişikliklerinin daha doğru bir şekilde karşılaştırılmasını sağlamıştır. Bir diğer kısıtlılık ise görüntülemelerde optimal görüntü kalitesini elde etmek için sadece yeterli görme keskinliğine sahip hastaların çalışmaya dahil edilmesidir. Ayrıca, antiglokom tedavisine başlanmadan önce yeni tanı almış NTG hastalarına odaklandığımız için ileri retina sinir lifi hasarı olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmanın hipotezi ile uyumlu olarak, NAİON ve NTG hastalarının OrtD’ye göre eşleştirilmesi ve mevcut NAİON hastalarının görme alanı paternlerinin farklılık göstermesi, peripapiller VY ile görme alanı paterni arasındaki ilişkinin araştırılmasını engellemiştir. Bu ilişki, yalnızca NAİON’a odaklanan, daha büyük bir örneklem ile yürütülen ve tüm NAİON hastalarının dahil edildiği çalışmalarda değerlendirilmelidir. Bununla birlikte, çalışmamızda grupların eşleştirilmiş olması nedeniyle örneklem büyüklüğünün sınırlı kalması ve bazı değişkenler (özellikle NAİON’da EİDGK’nin daha kötü olması) hastalıkların doğası nedeniyle hem OKTA-VY’yi hem de PERG’yi etkilemiş olabilir.

Sonuç

Peripapiller VY, özellikle temporal bölgede, NAİON’u NTG’den ayırt etmek için değerli bir parametredir. PERG parametrelerindeki değişiklikler bu ayrımı desteklemektedir. Peripapiller bölge VY ve PERG parametreleri arasında da anlamlı korelasyon mevcuttur.