Öz
Amaç
Nonproliferatif diyabetik retinopati (NPDR) ile proliferatif diyabetik retinopati (PDR) bulunan gözler arasında yapısal optik koherens tomografi biyobelirteçleri ve görme keskinliği açısından farklılık olup olmadığını gerçek yaşam verileriyle değerlendirmek.
Gereç ve Yöntem
Bu retrospektif, kesitsel ve çok merkezli çalışmaya dokuz üçüncü basamak merkezden, tedavi-naif diyabetik maküla ödemi (DMÖ) bulunan 534 hastanın 818 gözü dahil edildi. Santral maküla kalınlığı (SMK), DMÖ morfolojisi, retinal iç tabakaların düzensizliği, elipsoid zon (EZ) bütünlüğü, vitreoretinal arayüz anomalisi (VRAA) ve posterior hyaloid durumu değerlendirildi. Analizlerde aynı hastaya ait iki göz arasındaki korelasyon hasta bazında kümelenmiş robust standart hatalar ile merkezler arası farklılıklar ise merkez sabit etkileri ile kontrol edildi. Çok değişkenli lojistik regresyon modelinde EZ bütünlüğü, posterior hyaloid durumu ve VRAA, klinik kovaryantlarla birlikte karşılıklı olarak düzeltildi. Altı yapısal alan testi için Holm düzeltmesi uygulandı.
Bulgular
Toplam 818 gözün 646’sında NPDR, 172’sinde PDR mevcuttu. Ortalama en iyi düzeltilmiş görme keskinliği PDR grubunda anlamlı olarak daha kötüydü (0,74±0,54’e karşı 0,57±0,42 minimum rezolüsyon açısının logaritması; p<0,001). Tek değişkenli analizlerde, on karşılaştırma üzerinden uygulanan yanlış keşif oranı (false discovery rate) düzeltmesi sonrasında hiçbir biyobelirteç anlamlılığını korumadı (en düşük q=0,095, VRAA). Çok değişkenli modelde (636 göz, 431 küme) Holm düzeltmesi sonrasında hiçbir biyobelirteç PDR ile bağımsız olarak ilişkili bulunmadı. Posterior hyaloid dekolmanı PDR ile nominal bir ilişkiyi gösterdi (olasılık oranı [OO] 2,03; %95 güven aralığı [GA] 1,05-3,92; Holm p=0,208). EZ bütünlüğüne ilişkin global test anlamlı değildi (p=0,221) ve posterior hyaloid durumuna göre düzeltme sonrasında VRAA da bağımsız ilişki göstermedi (OO 1,36; %95 GA 0,67-2,75; p=0,388). Merkez etkisine göre düzeltilmiş SMK açısından gruplar arasında fark saptanmadı (p=0,890). İkincil analizlerde PDR, EZ bozukluğu, artmış SMK ve VRAA daha kötü görme keskinliği ile ilişkili bulundu.
Sonuç
Tedavi-naif DMÖ bulunan gözlerde, aynı hastanın iki gözü arasındaki korelasyonu, merkez etkileri, değişkenlerin karşılıklı düzeltilmesi ve çoklu karşılaştırmalar dikkate alındığında, değerlendirilen biyobelirteçlerin hiçbiri PDR ile bağımsız ilişki göstermedi. Posterior hyaloid dekolmanı en tutarlı nominal sinyali verirken, vitreoretinal arayüz bulgularının büyük ölçüde birbiriyle örtüşen yapısal özellikleri yansıttığı görüldü. Bu bulgular prognostik bir sonuç ortaya koymamaktadır.
Giriş
Diabetes mellitus dünya genelinde yaklaşık 460 milyon kişiyi etkilemekte olup, diyabetik retinopati (DR) bu hastalığın en sık görülen mikrovasküler komplikasyonudur.1 DR, nonproliferatif (NPDR) veya proliferatif (PDR) olarak sınıflandırılır. PDR, şiddetli retinal iskeminin yol açtığı yeni damar gelişimi ile karakterizedir.2 DR’de görme kaybı en sık diyabetik maküla ödemi (DMÖ) ve iskemik makülopatiyi kapsayan diyabetik makülopatiden, bunun yanı sıra vitreus hemorajisi ve traksiyonel retina dekolmanı gibi PDR ile ilişkili komplikasyonlardan kaynaklanır.3 DMÖ, DR’nin herhangi bir evresinde gelişebilir. Hastalık süresi ve şiddeti arttıkça risk de artmaktadır.3, 4
DR’de kullanılan temel görüntüleme yöntemleri renkli fundus görüntüleme, fundus floresein anjiyografi (FFA) ve optik koherens tomografidir (OKT). FFA sızıntıyı ve kan akımını gösterirken, OKT tedavi kararlarının verilmesinde ve hastalığın seyrinin izlenmesinde önemli olan detaylı kesitsel görüntüler sağlayarak retina kalınlığı ölçümlerinin yapılmasına olanak verir.5
Maküla ödeminin yapısal özelliklerini inceleyen çalışmalar, DR evresi ile görme bozukluğu arasında ilişki bulunduğunu göstermiştir.6, 7, 8 Bu durum; diffüz retina kalınlaşması, kistoid maküla ödemi, subretinal sıvı (SRS) ve retinal iç tabakaların düzensizliği (“disorganisation of the retinal inner layers”, DRIL) gibi özellikleri içeren farklı DMÖ sınıflandırma sistemlerinin ortaya çıkmasına yol açmıştır.6, 9, 10, 11 Teknolojideki ilerlemeler, vitreoretinal arayüz bozukluklarını ve elipsoid zon (EZ) ile dış limitan membranın (DLM) prognoz açısından taşıdığı önemi anlamamızı da kolaylaştırmıştır.12 Bu çalışmada, büyük ve çok merkezli bir kohortta tedavi-naif DMÖ hastalarının NPDR ve PDR’li gözlerinde yapısal OKT biyobelirteçleri karşılaştırıldı. Bu karşılaştırmalar gözler arasındaki korelasyonu, merkez farklılıklarını, biyobelirteçlerin birbirine göre düzeltilmesinin sonuçlarını ve çoklu karşılaştırmaları dikkate alan yöntemler kullanılarak gerçekleştirildi.
Gereç ve Yöntem
Bu retrospektif, kesitsel, çok merkezli çalışma İstanbul, Kocaeli ve Sakarya’da (Türkiye) yer alan dokuz üçüncü basamak göz hastalıkları kliniğinde görev yapan retina uzmanlarından oluşan bir ağ olan MARMASIA Çalışma Grubu bünyesinde yürütülmüştür. Çalışma protokolü, 1964 Helsinki Bildirgesi ve güncellemelerinde yer alan etik ilkelere uygun olup Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Kurumsal İnceleme Kurulu tarafından onaylanmıştır (no: GOKAEK-2022/07.19, tarih: 14.04.2022). Tüm hastalardan, tıbbi verilerinin araştırma amacıyla kullanılmasına ilişkin yazılı bilgilendirilmiş onam ilk başvurularında alınmıştır. Çalışma ClinicalTrials.gov’da kayıtlıdır (numara: NCT05472376).
Çalışmaya, 18 yaş ve üzerinde, ilk muayenede tip 1 veya tip 2 diabetes mellitusu olan tedavi-naif DMÖ’lü hastalar dahil edildi. Tedavi-naiflik, daha önce intravitreal enjeksiyon ve makülaya yönelik (fokal, grid veya mikropuls) lazer uygulanmamış olması şeklinde tanımlandı. İlk muayeneden dört ay veya daha uzun süre önce panretinal fotokoagülasyon (PRF) yapılmış olan hastaların çalışmaya dahil edilmesine izin verildi. Çalışmaya dahil edilen gözlerin 115’ine (75 NPDR, 40 PDR) daha önce PRF yapılmıştı. Dolayısıyla kohort, maküla ödemi açısından tedavi-naif olmakla birlikte fotokoagülasyon açısından tümüyle tedavi almamış değildi. İlk muayeneden önceki 1 ay içinde fakoemülsifikasyon ya da 4 ay içinde herhangi bir lazer uygulanmış gözler ile intravitreal enjeksiyon veya vitrektomi öyküsü bulunan gözler çalışma dışı bırakıldı.
Retina ven tıkanıklığı, yaşa bağlı maküla dejenerasyonu, üveit, ileri glokom veya yüksek miyopi (sferik eşdeğeri -6,00 diyoptriden daha kötü) gibi maküla mimarisini ya da görme keskinliğini etkileyebilecek eşlik eden oküler hastalığı olan gözler de çalışma dışı bırakıldı. Diğer dışlama kriterleri görüntülemeyi engelleyen ortam opasitesi, önerilen sinyal gücünün altında kalan taramalar, hemodiyaliz ve gebelikti. Uygun olduğunda her iki göz de çalışmaya alındı; hasta içi korelasyon istatistiksel analizlerde hesaba katıldı.
Başlangıç verileri yaş, cinsiyet ve diyabet süresiydi. Ayrıca her hastaya elektronik Snellen eşeli ile en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EİDGK) ölçümü, biyomikroskopik muayene, dilate fundoskopi ve OKT’den oluşan standart bir değerlendirme yapıldı. Retinopati evresi, tedaviyi yürüten retina uzmanı tarafından dilate fundus muayenesi ve renkli fundus görüntüleme temelinde, Uluslararası Klinik Diyabetik Retinopati Hastalık Şiddeti Skalası’na2 uygun olarak belirlendi. FFA, rutin tedavi sırasında klinisyenin takdirine bağlı olarak, genellikle neovaskülarizasyon şüphesi bulunduğunda çekildi ve mevcut olduğunda evrelemeyi desteklemek amacıyla kullanıldı. Ancak anjiyografik bulgular çalışma veri setine sistematik olarak kaydedilmediğinden analizde kullanılamadı.
Optik Koherens Tomografi Değerlendirmesi
OKT, merkezlerde bulunan cihazlara göre Spectralis (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Almanya), RS-3000 (Nidek, Gamagori, Japonya), RTVue-100 (Optovue Inc., Fremont, CA, ABD) veya Triton (Topcon Corporation, Tokyo, Japonya) ile, ilgili cihazın maküla küpü ya da raster protokolleri kullanılarak gerçekleştirildi. Derecelendirme öncesinde görüntü kalitesi ve foveal santralizasyon kontrol edildi. Görüntü alma protokolleri cihazlar arasında farklılık göstermekle birlikte, biyobelirteçler önceden belirlenmiş ortak tanımlara göre derecelendirildi.
Foveal santralizasyon doğrulandıktan sonra santral maküla kalınlığı (SMK) cihaz yazılımı tarafından otomatik olarak hesaplandı. Platformlar arasında dış segmentasyon sınırı bakımından farklılık olduğundan (Spectralis iç limitan membrandan Bruch membranına, diğerleri ise retina pigment epiteline kadar ölçüm yapmaktadır) mutlak SMK değerleri birbirinin yerine kullanılamaz. Kullanılan platform yalnızca merkezde bulunan cihaz donanımına göre belirlenmiş olup retinopati evresiyle ilişkili değildi. Bu sayede cihaz dağılımının grup atamasından bağımsız olması sağlandı.
Çalışmaya başlamadan önce araştırmacılar, değerlendirme prosedürünü standardize etmek üzere bir araya geldi. Örnek görüntüleri birlikte incelediler ve net karar verilemeyen olguları koordinatör araştırmacılarla konsensüse vararak çözümlediler. Olgular her merkezde retina uzmanları veya deneyimli göz hekimleri tarafından derecelendirildi. Bu bilgi klinik kayıtlarda yer aldığından, derecelendirmeyi yapan hekimler retinopati evresini biliyordu.
DMÖ, Panozzo ve ark.13 ile EURETINA kılavuzuna14 göre intraretinal reflektivitenin azaldığı, süngerimsi retinal şişlik şeklinde tanımlanan diffüz/spongiform ödem; yüksek reflektiviteli septalarla ayrılmış, düşük reflektiviteli intraretinal kistoid boşluklar şeklinde tanımlanan kistoid ödem; ve bu iki tipin, retina ile retina pigment epiteli arasında optik olarak saydam bir boşluk şeklinde tanımlanan SRS’nin eşlik ettiği biçimleri olmak üzere dört tipe ayrıldı (Şekil 1). Her iki paternin birlikte bulunduğu durumlarda baskın olan patern seçildi. En büyük kist çapı ve maksimum vertikal SRS yüksekliği, OKT yazılımındaki ölçüm aracı ile ölçüldü.
EZ ve DLM bütünlüğü, santral taramada fovea merkezli 500 µm’lik alan içinde değerlendirildi ve bozulmuş (bandın tümüyle kaybı), kısmen sağlam (sürekli ancak incelmiş veya düzensiz) ya da sağlam olarak derecelendirildi. Bant değerlendirmesini engelleyen gölgelenme olan taramalar değerlendirilemez olarak sınıflandırıldı ve analize alınmadı.
DRIL, Sun ve ark.’nın15 tanımına uygun olarak, santral foveal bölgede en az 500 µm’lik bir genişlik boyunca ganglion hücresi-iç pleksiform ve iç nükleer-dış pleksiform tabaka kompleksleri arasındaki sınırların ayırt edilememesi olarak tanımlandı. Bu tabakaların yer değiştirdiği, inceldiği veya kistoid boşluklarca sıkıştırıldığı, ancak sınırlarının ayırt edilebilir kaldığı alanlar DRIL olarak derecelendirilmedi.
Vitreoretinal arayüz anomalileri (VRAA) kapsamında epiretinal membran, vitreomaküler adezyon, vitreomaküler traksiyon ve makülanın diğer traksiyonel anomalileri değerlendirildi. Posterior hyaloid, güvenilir biçimde görüntülenebilen gözlerde yatışık veya ayrılmış, aksi durumda değerlendirilemez olarak sınıflandırıldı.
İstatistiksel Analiz
Tanımlayıcı istatistikler için SPSS sürüm 26.0 (IBM Corp., Armonk, NY, ABD), tüm çıkarımsal analizler için R sürüm 4.6.0 kullanıldı. Sürekli veriler ortalama ± standart sapma, kategorik veriler sayı ve yüzde olarak ifade edildi. Snellen EİDGK değerleri, standart test protokollerine16 uygun olarak minimum rezolüsyon açısının logaritmasına (logMAR) dönüştürüldü. Parmak sayma ve el hareketleri için sırasıyla 2,10 ve 3,10 değerleri kullanıldı.
Beş yüz otuz dört hastanın 818 gözü analiz edildi. İki yüz seksen dört hastanın her iki gözü, kalan 250 hastanın ise tek gözü değerlendirmeye alındı. Göz düzeyindeki tüm karşılaştırmalarda ve regresyon modellerinde, aynı hastanın iki gözü arasındaki korelasyonu hesaba katmak için hasta bazında kümelenmiş robust (sandviç) standart hata kullanıldı. Retinopati evresi, bilateral olguların %93,7’sinde iki göz arasında uyumluydu (κ=0,814). İkiden fazla kategorisi olan değişkenler için tek bir global Wald testi bildirildi. DLM bütünlüğü, EZ bütünlüğü veya posterior hyaloid durumu derecelendirilemeyen gözler ilgili karşılaştırmalara dahil edilmedi. Gruplar arasındaki derecelendirilebilirlik farklılıkları Çalışmanın Kısıtlılıkları bölümünde tartışılmıştır.
Gruplar arasında on OKT biyobelirteci karşılaştırıldı. Bunlar SMK, SRS varlığı, SRS yüksekliği, en büyük kist çapı, DMÖ morfolojisi, DRIL, DLM bütünlüğü, EZ bütünlüğü, posterior hyaloid durumu ve VRAA idi. Bu biyobelirteçler tek bir çoklu karşılaştırma ailesi olarak ele alındı ve Benjamini-Hochberg yanlış keşif oranı (false discovery rate) yöntemiyle düzeltildi. Bu analizlerin q değerleri Tablo 1’de verilmiştir. Yaş, cinsiyet, EİDGK ve lens durumu bu analize dahil edilmedi.
Proliferatif hastalıkla ilişkili faktörleri incelemek için, aynı kümelenme yapısıyla çok değişkenli lojistik regresyon kullanıldı. Ortak modelde yaş, cinsiyet, diyabet süresi, merkez içinde standardize edilmiş SMK, DMÖ morfolojisi, DRIL, EZ bütünlüğü, posterior hyaloid durumu, VRAA, lens durumu ve çalışma merkezi vardı. Bu analize, karşılıklı düzeltmeye olanak tanıyacak biçimde, yalnızca hem EZ bütünlüğü hem de posterior hyaloid durumu açısından değerlendirilebilen gözler alındı. EZ ve DLM dereceleri yüksek düzeyde kolineer olduğundan (Spearman ρ=0,932), DLM yalnızca bir ikame modelinde incelendi. Çoklu test ailesi düzeyinde hata oranı, altı yapısal alan için Holm düzeltmesi uygulanarak kontrol edildi. Bu analizler önceden belirlenmemiş olup sekonder analizler olarak bildirilmektedir.
Görüntüleme dört farklı platformda yapıldığı ve protokoller merkeze göre değişebildiği için, tüm çok değişkenli modellere çalışma merkezini sabit etki olarak dahil ettik ve SMK’yi her merkez içinde standardize ettik. SMK’deki merkeze bağlı değişkenliği retinopati grubu, merkez ve bunların etkileşimini içeren doğrusal bir modelle inceledik. Veri setinde göz düzeyinde cihaz bilgisi bulunmadığından cihaz etkilerini tahmin edemedik. İkincil analizlerde EİDGK ile ilişkileri tahmin etmek için aynı çok değişkenli doğrusal regresyon yapısını kullandık. Sağlamlık testi için modelleri, hasta başına tek göz kullanarak ve daha önce PRF uygulanmış gözleri dışladıktan sonra yeniden oluşturduk. p değeri 0,05’in altında olan sonuçları anlamlı kabul ettik.
Bulgular
Tedavi-naif DMÖ’lü 534 hastanın 818 gözü analiz edildi. Bu gözlerin 646 tanesinde NPDR, 172’sinde PDR mevcuttu (Tablo 1). Ortalama EİDGK, PDR’li gözlerde NPDR gözlere göre anlamlı derecede daha kötüydü (0,74±0,54’e karşı 0,57±0,42 logMAR; p<0,001). Yaş, PDR grubunda biraz daha düşüktü (p=0,035).
Tek değişkenli kümelenmiş karşılaştırmalarda VRAA ve posterior hyaloid dekolmanı, PDR grubunda NPDR grubuna kıyasla daha sıktı (sırasıyla %21,5 ve %35,7’ye karşı %12,5 ve %25,2; sırasıyla p=0,010 ve p=0,047). Ancak on karşılaştırma genelinde yanlış keşif oranı düzeltmesi uygulandıktan sonra hiçbir biyobelirteç anlamlı değildi. En düşük düzeltilmiş değerler VRAA için q=0,095, posterior hyaloid durumu için q=0,235 idi. Diğer tüm sonuçlar düzeltme öncesinde ve sonrasında anlamlı bulunmadı (Tablo 1).
Ortak çok değişkenli modele, hem EZ bütünlüğü hem de posterior hyaloid durumu açısından değerlendirilebilen 431 hasta kümesinden 636 göz alındı (Tablo 2). Holm düzeltmesi sonrasında hiçbir yapısal özellik anlamlılığını korumadı. Posterior hyaloid dekolmanı PDR ile nominal bir ilişki gösterdi (olasılık oranı [OO] 2,03, %95 güven aralığı [GA] 1,05-3,92; p=0,035; Holm düzeltmeli p=0,208). DMÖ morfolojisi için de benzer bir durum söz konusuydu (global p=0,045; Holm p=0,224). EZ bütünlüğüne ilişkin global test anlamlı değildi (p=0,221) ve VRAA ile olan ilişki ise posterior hyaloid durumuna göre düzeltme yapıldıktan sonra zayıfladı (OO 1,36, %95 GA 0,67-2,75; p=0,388). Bu iki faktör birbiriyle güçlü biçimde ilişkiliydi (OO 8,56, %95 GA 5,14-14,26). Posterior hyaloid durumunun dahil edilmediği ikincil bir modelde VRAA, PDR ile ilişkili bulundu (OO 2,19, %95 GA 1,27-3,78; p=0,005); ancak bu bağımsız bir etki olarak değerlendirilmemektedir. SMK (p=0,862) ve DRIL (p=0,966) proliferatif hastalıkla ilişkili değildi.
Çalışma merkezine göre düzeltme yapıldıktan sonra ortalama SMK, PDR’li gözlerde NPDR’li gözlere kıyasla 1,99 µm daha yüksekti (%95 GA -26,23 ila 30,22; p=0,890) ve grup-merkez etkileşimi anlamlı değildi (p=0,250). DLM bütünlüğü (%17,4’e karşı %7,3; OO 2,45, %95 GA 1,16-5,16), EZ bütünlüğü (%18,6’ya karşı %8,5; OO 2,19, %95 GA 1,07-4,47) ve posterior hyaloid durumu (%26,7’ye karşı %14,7; OO 2,13, %95 GA 1,22-3,72) açısından görüntüler, PDR’li gözlerde NPDR’li gözlere göre daha sık derecelendirilemez nitelikteydi. Her üç fark da Holm düzeltmesi sonrasında anlamlılığını korudu.
Görme keskinliğine yönelik ikincil analizde daha kötü EİDGK ile ilişkili bulunan değişkenler şunlardı: PDR (0,137 logMAR, %95 GA 0,037-0,237; p=0,007), merkezde standardize edilmiş SMK’nin yüksekliği (standart sapma başına 0,160 logMAR, %95 GA 0,115-0,205; p<0,001), sağlam EZ’ye kıyasla EZ bütünlüğünün tamamen bozulması (0,285 logMAR, %95 GA 0,121-0,450; p<0,001) ve VRAA (0,168 logMAR, %95 GA 0,043-0,292; p=0,008). Kısmen sağlam EZ (p=0,293) veya posterior hyaloid dekolmanı (p=0,581) ile herhangi bir ilişki saptanmadı.
Bu sonuçlar iki duyarlılık analiziyle desteklendi. İlk analizde, veri tabanında kayıtlı indeks göz esas alınarak hasta başına tek göz değerlendirildi. İndeks göz olarak işaretlenen 523 gözden EZ bütünlüğü ve/veya posterior hyaloid durumu değerlendirilemeyen 109 göz dışlandıktan sonra bu analize 414 hastanın 414 gözü dahil edildi. Posterior hyaloid dekolmanı PDR ile yine nominal ilişkili bulunurken (OO 2,22, %95 GA 1,04-4,70; p=0,038), VRAA (OO 1,35, %95 GA 0,55-3,31) ve global EZ (p=0,129) için böyle bir ilişki saptanmadı. İkinci analizde, 636 gözden oluşan değerlendirilebilir alt gruptaki daha önce PRF yapılmış 95 göz dışlandı ve 365 hastanın 541 gözü analiz edildi; bu analiz de paterni değiştirmedi [posterior hyaloid dekolmanı (OO 2,50, %95 GA 1,18-5,28; p=0,017), VRAA (OO 1,68, %95 GA 0,75-3,78) ve EZ (p=0,220)]. Duyarlılık analizlerindeki tüm p değerleri nominaldir.
Tartışma
DR’nin evrelendirilmesinde ve hastalık seyrinin öngörülmesinde OKT tabanlı biyobelirteçlerin kullanımına yönelik ilgi giderek artmaktadır. Günümüzde pek çok çalışma, hem DR hem de DMÖ’nün değerlendirilmesinde OKT’nin güvenilir bir yöntem olduğuna işaret etmektedir. Yeni OKT biyobelirteçlerinin ve ödem sınıflandırma yöntemlerinin günlük klinik uygulamada daha yaygınlaşması beklenmektedir.6, 7, 8, 17, 18
Tedavi-naif DMÖ’lü 534 hastanın 818 gözünü inceledik ve temel yapısal OKT biyobelirteçlerini nonproliferatif ile proliferatif hastalık arasında karşılaştırdık. Analizimizde gözler arası korelasyon, merkez etkileri ve çoklu karşılaştırmalar göz önünde bulunduruldu. Bu faktörlere göre düzeltme yapıldıktan sonra hiçbir biyobelirteç PDR ile belirgin ve bağımsız bir ilişki göstermedi. En tutarlı ilişkiyi posterior hyaloid dekolmanı gösterdi ancak daha basit analizlerde vitreoretinal arayüz açısından gözlenen grup farklılıkları anlamlılığını koruyamadı.
Vitreoretinal arayüz bozukluklarının ileri evre DR’nin bir parçası olduğu bilinmektedir. Vitreomaküler adezyon ve traksiyon, büyük olasılıkla vitreustaki enflamatuvar mediyatörlerin ve vasküler endotelyal büyüme faktörünün yüksek düzeyleri nedeniyle, proliferatif hastalıkta daha sık görülür.19, 20 Bulgularımız bu çalışmalarla uyumludur ancak ortak analizimiz, posterior hyaloid durumu ile VRAA’nın birbiriyle yakından ilişkili olduğunu göstermektedir. Modele posterior hyaloid durumunu dahil ettiğimizde VRAA ile olan ilişki büyük ölçüde ortadan kalktı. Bu durum, her iki belirtecin ayrı sorunlardan ziyade aynı arayüz patolojisini yansıttığını düşündürmektedir. Posterior vitreus dekolmanı ile DR evresi arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalarda çelişkili sonuçlar elde edilmiştir. Bazı çalışmalarda ileri evre hastalıkta posterior vitreus dekolmanı daha sık gözlenirken, bazı çalışmalarda ise daha nadir rastlanmıştır.21, 22, 23, 24, 25
EZ bütünlüğünün bozulmasının önemi pek çok çalışmada incelenmiştir. Szeto ve ark.17 hem EZ hem de DLM etkilendiğinde DMÖ’de görme sonuçlarının daha kötü olduğunu bildirmiştir. Turkseven Kumral ve ark.26 proliferatif hastalıkta EZ bütünlüğünün daha sık bozulduğunu saptamıştır. EZ derecelerinin dağılımı gruplar arasında sayısal olarak farklılık gösterse de global test anlamlı değildi. Bunun iki nedeni olabilir. İlk olarak, çoğunlukla kanama veya opasiteye bağlı gölgelenme nedeniyle, PDR’li gözlerin daha büyük bir bölümünde EZ bütünlüğünü derecelendiremedik. Bu gözlerde hastalık büyük olasılıkla daha ileri evredeydi ve bunların dışlanması gruplar arası bir farkı maskelemiş olabilir. İkinci olarak, çalışmamızdaki tüm gözlerde DMÖ mevcuttu. Dolayısıyla bu durum sonuçlarımızı, tüm gözlerin incelendiği çalışmalardan farklı kılmıştır. Ayrıca, sekonder analizimizde EZ bütünlüğü bozulması daha kötü görmenin en güçlü göstergesi olmayı sürdürdü. Bu, evre farklılığı olmasa bile dış retina sağlığının önemini ortaya koymaktadır.27
Wang ve ark.28 yakın zamanda spektral domain OKT ve fundus otofloresansı ile NPDR’li ve PDR’li gözleri karşılaştırmıştır. Posterior vitreus dekolmanı ve epiretinal membranın PDR’de daha sık görüldüğünü bildirmişlerdir. Bu sonuç bizim tanımlayıcı sonuçlarımızla uyumludur. Ancak çoklu faktörlere göre düzeltme yapıldıktan sonra bu sonuçlar anlamlılığını yitirmiştir. Wang ve ark.’nın28 dış retinaya ilişkin bulguları ise düzeltilmemiş sonuçlarımızın tam tersiydi. Bunun nedeni büyük olasılıkla çalışmamıza yalnızca DMÖ’lü gözlerin dahil edilmesi, örneklem büyüklüğü ve görüntü kalitesindeki farklılıklardır. Ayrıca hiperreflektif odakların, proliferatif hastalıkla en güçlü ilişkili biyobelirteç olduğunu bildirmişlerdir. Biz çalışmamızda bu parametreyi ölçmemiş olsak da ileride yapılacak araştırmalarda değerlendirilmesi yerinde olacaktır.
Bu çalışmanın en güçlü yönü, DMÖ ile ilişkili OKT özelliklerinin gözler arası korelasyonu, karşılıklı düzeltmeyi, görüntü kalitesini ve çoklu karşılaştırmaları dikkate alan yöntemlerle çok merkezli olarak analiz edilmiş olmasıdır. Bu biyobelirteçlerin retinopati evresine göre bağımsız olarak farklılaştığını ileri sürmüyoruz. Bizim çalışmamız da dahil olmak üzere daha küçük ölçekli çalışmalarda bildirilen bazı ilişkiler, gerçek bağımsız etkileri yansıtmayabilir. Tedavi yanıtıyla ilişkilendirilmiş olan DMÖ morfolojisi29 de çalışmamızda iki evrenin birbirinden ayırt edilmesini sağlayamadı. Ayrıca bildirilen alt tipler, popülasyonlar arasında belirgin farklılıklar göstermektedir.30 Ortak modelimiz oldukça karmaşıktı ve değerlendirilebilir olguların daha küçük bir bölümü bu modelde kullanıldı. Bu nedenle doğruluğu sınırlı olabilir. Çoklu karşılaştırmalara göre düzeltildiğinde anlamlı ilişki bulunmaması, bağımsız etkileri gösteremediğimiz anlamına gelir ancak bu etkilerin var olmadığını kanıtlamaz. Örneğin DMÖ morfolojisi basit analizde anlamlı değilken ortak modelde nominal olarak anlamlıydı.
Çalışmanın Kısıtlılıkları
Bu retrospektif, kesitsel çalışma nedenselliği veya prognozu belirleyemez. Standardize anjiyografik verilerin bulunmaması ve FFA’nın isteğe bağlı kullanımı nedeniyle retinal iskemi değerlendirilememiştir. Bu durum şiddetli NPDR ile erken PDR arasında yanlış sınıflandırmaya yol açmış ve gözlenen farklılıkları azaltmış olabilir. İskeminin rolü yalnızca varsayımsal olup test edilmemiştir. Ayrıca retinopati evresinin iki grup altında sınıflanarak değerlendirilmesi şiddet analizini kısıtlamış olabilir.
Görüntüleme, sınırları ve çözünürlükleri birbirinden farklı dört platformda gerçekleştirilmiştir. Retinopati evresine bakılarak cihaz tercihi yapılmamıştır. Göz düzeyinde tanımlayıcıların bulunmaması cihaz etkilerine göre düzeltme yapılmasını engellediğinden karıştırıcı etki riski doğmuştur. Derecelendirme, merkezi inceleme veya tekrarlı derecelendirme olmadan her merkezde yapıldığından gözlemciler arası uyum değerlendirilememiştir. Derecelendirmeyi yapanların retinopati evresini bilmesi de yanlılığa ve değişkenliğe yol açmış olabilir.
Görüntü derecelendirilebilirliği gruplar arasında farklılık gösterdiğinden, tümüyle değerlendirilebilir gözlere dayanan tahminler seçilmiş bir alt gruptaki ilişkileri yansıtmaktadır. DRIL’in değerlendirilmesi belirgin kistoid değişiklik varsa daha zordur. Bu nedenle şiddetli ödemi olan gözlerde yanlış sınıflandırma yapılmış olabilir. Hiperreflektif odaklar kaydedilmemiştir. Son olarak, 115 göze ilk muayeneden dört aydan daha uzun süre önce PRF yapılmıştı ancak bu gözlerin dışlanması sonuçları etkilemedi.
Sonuç
Tedavi-naif DMÖ’lü gözlerden oluşan bu geniş, çok merkezli kohortta aynı hastanın iki gözü arasındaki korelasyonu, çalışma merkezi, klinik faktörler ve diğer biyobelirteçlerin etkisi hesaba katıldıktan sonra proliferatif hastalıkla bağımsız olarak ilişkili hiçbir yapısal OKT biyobelirteci saptanmadı. Posterior hyaloid dekolmanı en tutarlı ilişkiyi göstermiş olup duyarlılık analizlerinde de benzer bir patern sergilemiştir. Ancak tek değişkenli analizde VRAA ile PDR arasında gözlenen ilişkinin anlamlılığı, posterior hyaloid durumuna göre düzeltme sonrasında ortadan kalktı. EZ bütünlüğü, her iki analizde de PDR ile anlamlı ilişki göstermedi. Sekonder analizde proliferatif hastalık, maküla kalınlığı artışı, EZ bütünlüğünün bozulması ve VRAA’nın her biri daha kötü görme keskinliğiyle ilişkili bulunmuştur. Bu özelliklerden herhangi birinin prognostik değer taşıyıp taşımadığını belirlemek için, standardize multimodal görüntüleme ve merkezi derecelendirme yapılan ileri boylamsal çalışmalara gereksinim vardır.
