Öz

İlk olarak Jeune tarafından tanımlanan asfiksik torasik distrofi bir diğer adıyla Jeune sendromu (JS), karakteristik iskelet anormallikleri ve değişken böbrek, karaciğer, pankreas ve göz komplikasyonları ile otozomal resesif geçişli bir osteokondrodisplazidir. Yaklaşık olarak her 100.000 ila 130.000 bebekten 1’i JS ile doğmaktadır. JS tanılı hastaların çoğu yetersiz akciğer gelişimi nedeniyle solunum sıkıntısı çekmektedir ve birçoğu solunum yetmezliği nedeniyle hayatını kaybetmektedir. Hayatta kalan JS tanılı hastaların ise ciddi komorbiditeleri vardır. Göz hastalıkları açısından detaylandıracak olursak, JS kalıtımsal sendromik retinopatiler arasında değerlendirilmektedir. Kalıtımsal sendromik retinopatilerin hepsi olmasa da çoğu, iki temel grup içerisinde incelenebilir: Kalıtımsal metabolizma hastalıkları ve siliopatiler. JS’deki göz patolojilerinin temel sebebi retina fotoreseptör hücrelerinin normal fonksiyon görmesini engelleyen silier proteinlerdeki genetik mutasyonlardır. Bu olgu raporunda gece görme azlığı şikayeti ile başvuran bir JS olgusunu sunuyoruz. Hastamızın görme keskinliği Snellen eşeline göre 20/20 olmasına rağmen, genetik mutasyona sekonder siliopatinin neden olduğu fotoreseptör disfonksiyonu nedeniyle hastamızın görme fonksiyonları ciddi şekilde bozulmuştu. Bu olgu üzerinden, niktalopiye eşlik eden sendromik komorbiditeleri olan hastalarda görme keskinliği tam olsa bile herediter retinal distrofileri akılda tutulmalıdır ve bunlardan biri olan asfiktik torasik distrofi (JS) sendromu ayırıcı tanıda yer almalıdır. Tanı için yapısal ve fonksiyonel olmak üzere multimodal retinal görüntüleme kullanılmalı ve genetik danışmanlık da yapılmalıdır.

Giriş

İlk olarak Prasad ve Prasad¹tarafından asfiktik torasik distrofi olarak tanımlanan Jeune sendromu (JS), karakteristik iskelet anormallikleri ve değişken renal, hepatik, pankreatik ve oküler komplikasyonları olan otozomal resesif bir osteokondrodisplazidir. Yaklaşık her 100.000 ila 130.000 bebekten biri JS ile doğar.¹

Burada gece körlüğü şikayetiyle başvuran JS’li bir hastayı sunuyoruz.

Olgu Sunumu

JS’li 18 yaşında erkek hasta, üniversitemizin pediatri kliniğinden retina kliniğimize sevk edildi. Detaylı sistemik ve genetik tetkikler yapıldı. Ebeveynleri birinci dereceden kuzendi ve hasta termde doğmuştu. Hastanın başvurudaki fiziksel özellikleri değerlendirildiğinde göğüs kafesinin dar, boyunun kısa (110 cm), burun kökünün düzleşmiş, burun ucunun geniş olduğu, tüm ekstremitelerde orantısız kısalık olduğu (üst ekstremitede daha belirgin) ve parmaklarının kısa ve kalın olduğu izlendi. Hastanın zihinsel engeli yoktu. Illumina Nextseq platformunda gerçekleştirilen ekzom dizileme panelinde öncelikle ailesel akrabalık nedeniyle homozigot varyantlar değerlendirildi. Daha sonra, JS ve primer silier diskinezi ile ilişkili OMIM genleri filtrelendi. Sonuçlar, TTC21B geninde hastada homozigot ve ebeveynlerinde heterozigot olan bir c21+26_21+33dupTGAGCGGG varyantı olduğunu gösterdi. Oftalmolojik muayenesinde bilateral en iyi düzeltilmiş görme keskinliği 0,9-1,0 ondalık olarak tespit edildi. Sağ gözde +1,00 diyoptri (D) sferik ve +1,50 D silindirik (95° eksen) ve sol gözde +1,25 D sferik ve +1,50 D silindirik (85° eksen) refraksiyon kusuru vardı. Her iki gözde glob hareketleri her yöne olağandı. Direkt ve indirekt ışık refleksleri normaldi ve bilateral rölatif afferent pupil defekti yoktu. Bilateral biyomikroskopik muayenede patoloji saptanmadı. Santral kornea kalınlığı sağ gözde 626 µm ve sol gözde 642 µm idi. Bilateral fundoskopik muayenede retina pigment epitelinde (RPE) değişiklikler saptandı. Hem fundus muayenelerinde hem de Zeiss Visucam 500 fundus kamera sistemi ile çekilen renkli fundus fotoğraflarında RPE’de değişiklikler izlendi
(Şekil 1). Aynı sistemle yapılan fundus otofloresan değerlendirmede hiper-otofloresan Robson-Holder halkası saptandı (Şekil 2). Retina mimarisini değerlendirmek için yapılan optik koherens tomografi (OKT) maküla görüntülerinde (Avanti RTVue XR) foveayı tutmayan elipsoid bölge defektleri, dış nükleer tabakada incelme ve RPE-Bruch membran kompleksinin reflesinde incelme görüldü (Şekil 3). Üniversitemiz elektrofizyoloji kliniğinde flaş görsel uyarılmış potansiyel testi yapıldı. Her iki gözün amplitüd ve latans değerleri normal sınırlarda bulundu. Flaş elektroretinogram testinde bilateral latans değerleri normal aralıkta, amplitüd değerleri ise ileri derecede düşük bulundu (Tablo 1). Elektrofizyoloji laboratuvarımızda teknik kısıtlılıklar nedeniyle diğer ileri tetkikler yapılamamıştır. Bu sonuçlar TTC21B gen mutasyonunun neden olduğu siliopatilerle ilişkili retinal distrofiye işaret etmektedir.

Tartışma

Asfiktik torasik distrofi, diğer adıyla JS, çoklu kas-iskelet sistemi anormallikleri ve çoklu organ tutulumu ile karakterize şiddeti değişkenlik gösteren nadir bir otozomal resesif siliopatidir. JS ilk olarak 1954’te tanımlanmıştır.² En sık tanımlanan defektlerden biri DYNC2H1 genindeki bir mutasyondur.³ JS prevalansı 100.000 ila 130.000’de 1’dir.¹ JS’li çocuklar genellikle yenidoğan döneminde solunum sıkıntısı ve tekrarlayan enfeksiyonlarla başvurur, ancak uzun süre hayatta kalan olgularda solunum problemlerinin yaşla birlikte azalma eğiliminde olduğu bulunmuştur. Bu hastalarda böbrek, karaciğer ve retina fonksiyonları düzenli olarak izlenmelidir. Tüysüz ve ark.⁴ klinik değişkenliğin yanı sıra prognozun da hastalar arasında büyük farklılık gösterdiğini belirtmişlerdir. JS’yi kondroektodermal displaziden (Ellis-van Creveld sendromu) ayırt etmek zordur.⁵ Hastalığın prenatal tanısında etkin olarak kullanılabilecek genetik veya biyokimyasal belirteçler de bulunmamaktadır.⁶

Retina distrofileri, retinanın dejeneratif hastalıklarının klinik ve genetik olarak heterojen bir grubudur. Haim⁷, retina distrofilerini, 4.000 kişiden 1’ini etkilediği tahmin edilen çeşitli klinik belirtilere sahip bir grup hastalık olarak tanımlamıştır. Daha yeni tahminlere göre, prevalans 1.380’de yaklaşık 1’dir ve dünya çapında 5,5 milyon kişinin etkilendiğine inanılmaktadır.⁸ Tatour ve Ben-Yosef⁹, 80’den fazla sendromik kalıtsal retina hastalığı formunun tanımlandığını ve bu sendromlarla ilişkili olarak yaklaşık 200 genin belirlendiğini bildirmiştir. Bunlar doğumsal metabolizma hastalıkları ve siliyopatiler olmak üzere iki ana hastalık grubuna ayrılır. Yaygın belirtiler arasında renk körlüğü veya gece körlüğü, periferik görme anormallikleri ve ilerleyici hastalığı olanlarda tam körlüğe progresyon yer alır. Birçok nedensel genetik defekt tanımlanmıştır.

Görmede fototransdüksiyondan sorumlu ana hücreler basil ve koni fotoreseptörleridir. Rodopsin, A vitamininin bir formu olan opsin proteini ve 11-cis retinaldan oluşur. Işık retina tarafından absorbe edildiğinde, opsin proteininin yapısı değişir ve G-protein kaskadı başlar.¹⁰ Fototransdüksiyon, ışık sinyallerinin retinada aksiyon potansiyellerine dönüştürüldüğü ve böylece bir görüntünün beyin tarafından algılanmasını sağlayan süreçtir. Bu işlem sırasında ışığa duyarlı pigmentler üretilir ve geri dönüştürülür. Retina distrofileri hem fotoreseptör anormalliklerinden hem de fototransdüksiyon kusurlarından kaynaklanabilir. Genetik testler, ilgili mutasyonları analiz etmek için kullanılabilir. Hastalıkların yönetiminde, dejeneratif süreci yavaşlatmak, komplikasyonları tedavi etmek ve hastaların körlüğün sosyal ve psikolojik etkisiyle başa çıkmalarına yardımcı olmak amaçlanmaktadır.¹¹

Niktalopi veya gece körlüğü, nispeten loş ışıkta görmeyi zorlaştıran veya imkansız hale getiren bir durumdur. Birçok göz hastalığının belirtisidir. Gece körlüğü doğumdan itibaren mevcut olabilir veya yaralanma veya yetersiz beslenmeden kaynaklanabilir. Karanlığa yetersiz adaptasyon olarak tanımlanabilir. Niktalopinin en yaygın nedeni, retinadaki basil hücrelerinin ışığa yanıt verme yeteneğini yavaş yavaş kaybettiği bir bozukluk olan retinitis pigmentozadır.

Retinal distrofilerin tanı ve takibinde spektral alan OKT, renkli fundus görüntüleme, fundus otofloresansı ve elektrofizyolojik testler gibi multimodal yapısal ve fonksiyonel görüntüleme modaliteleri kullanılmaktadır. Robson-Holder halkası retinal muayene bulguları arasındadır ve merkezi olarak yapısı ve fonksiyonunu korunmuş retinayı çevreleyen perifoveal hiper-otofloresans olarak tasnımlanır. İlk tanımlandığında Robson-Holder halkasının RPE’de lipofusin artışı ve fotoreseptör pigment değişikliklerine bağlı olduğu ileri sürülmüştür. Bununla birlikte, maskelemenin kalkması etkisiyle, RPE’yi örten maküler pigmentin azalması, intrensek fundus otofloresansını artırır. Hiperotofloresan halkalardan sorumlu mekanizmalardan birinin, fovea merkezinden uzaklaştıkça maküla pigmentinin azalması olması muhtemeldir.¹²

Olgumuzda, Snellen eşeli ile en iyi düzeltilmiş görme keskinliği 20/20 idi ancak gece körlüğü mevcuttu. Genetik testlerde TTC21B geninde JS ile uyumlu bir mutasyon saptandı. Hastada ayrıca fenotipik olarak hastalıkla uyumlu kas-iskelet sistemi değişiklikleri mevcuttu. Görme keskinliği 20/20 olmasına rağmen hasta gece görmede zorluk yaşamaktaydı. Multimodal retina görüntülemesinde retina distrofisi ile uyumlu değişiklikler izlendi. OKT’de fovea korunmuştu ancak dış retina zonunda atrofi vardı. Renkli fundus fotoğrafları ve fundus otofloresan görüntülemede maküla korunmuştu ve periferik koryoretinal atrofi mevcuttu. Elektrofizyolojik test sonuçları da retina distrofisi ile uyumluydu.

Olgumuzda olduğu gibi TTC21B genindeki mutasyonlar insanlarda siliopatilere neden olmaktadır. Gözün fotoreseptörlerindeki özelleşmiş duyusal silyalar, ışık uyaranlarını nöral yanıtlara dönüştürmekten sorumludur. Kalıtsal retina dejenerasyonları, çeşitli fotoreseptörlere özgü ve silier genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır.

Hastamızda görme keskinliği Snellen eşeline göre 20/20 olmasına rağmen genetik mutasyona sekonder gelişen siliopatiye bağlı fotoreseptör disfonksiyonu nedeniyle görme fonksiyonu ileri derecede bozulmuştu.

Sonuç olarak, niktalopiye neden olan retina distrofilerinin ayırıcı tanısı sırasında asfiktik torasik distrofi akılda bulundurulmalı ve tanı için yapısal ve fonksiyonel değerlendirmelerden oluşan multimodal retinal görüntüleme kullanılmalıdır.