ÖZET

Amaç:

Brinzolamid-brimonidin fiks kombinasyonunun (BBFK), maksimum medikal tedavi içerisinde göz içi basıncı (GİB) düşürücü etkisini, yan etkilerini ve hastaların tedaviye uyumunu değerlendirmektir.

Gereç ve Yöntem:

Başka bir antiglokomatöz tedavi rejiminden BBFK’nin de yer aldığı yeni bir tedavi rejimine geçilen 92 glokom ve oküler hipertansiyon hastasının verileri retrospektif olarak incelendi. BBFK ilavesi öncesindeki antiglokomatöz tedavi kombinasyonlarına göre hastalar 22, 20, 27 ve 23 kişilik 4 gruba ayrıldı. Tüm hastalara BBFK ile beraber beta bloker-prostoglandin analoğu kombinasyonu tedavisi eklenerek maksimum medikal tedavi rejimi verildi. Tedavi değişikliği öncesi ve tedavi sonrası 1. ay, 3. ay ve 6. ay kontrollerinde hastaların GİB’leri ve oküler yan etkileri değerlendirildi.

Bulgular:

Tüm hastaların yaş ortalaması 62,7±16,6 yıl (aralık: 18-90) idi. Olguların 52’si (%56,5) kadın, 40’ı (%43,5) erkekti. Hastaların 48’i (%52,2) primer açık açılı glokom, 35’i (%38,0) psödoeksfoliyatif glokom, 9’u (%9,8) oküler hipertansiyon tanılıydı. Tedavi öncesi tüm olguların ortalama GİB 21,1±4,8 mmHg (aralık: 17-25) iken; 1. ayda 17,6±3,7 mmHg, 3. ayda 17,3±3,4 mmHg, 6. ayda 17,0±3,5 mmHg düzeyine geriledi (tüm takipler için p<0,001). Her 4 grupta da BBFK sonrası 1, 3 ve 6. ay kontrollerinde başlangıca göre anlamlı GİB düşüşü izlendi. Tüm hastalarda kullanılan topikal antiglokomatöz sayısı BBFK öncesi ortalama 2,5±0,6 iken BBFK başlandıktan sonra 2’ye geriledi (p<0,001). BBFK eklendikten sonra en sık 8 hastada (%8,7) allerjik reaksiyon, onu takiben 5 hastada (%5,4) konjonktival hiperemi ve 2 hastada (%2,5) irritasyon/rahatsızlık hissi izlendi.

Sonuç:

BBFK, maksimum medikal tedavi rejimi içinde uygulandığında glokom hastalarında GİB ve antiglokomatöz damla sayısında etkili bir düşüş sağlamaktadır ve kabul edilebilir yan etki profiline sahiptir.

Giriş

Glokom, optik sinir başında ilerleyici atrofi, retina ganglion hücrelerinde dejenerasyon ve tipik görme alanı kayıpları ile karakterize; ilerleyici optik sinir hasarı ile seyreden kronik optik nöropatidir.¹ Glokom, tanı konduğu zaman birçok olguda ciddi derecede görme kaybına neden olması ve yapmış olduğu hasarın geri dönüşümsüz olması nedeniyle erken tanı ve progresyonun doğru ve objektif olarak takibini önemli kılmaktadır. Göz içi basıncı (GİB) glokom tanı, tedavi, takip ve sınıflandırmasında kullanılan en önemli parametredir. GİB, glokomatöz hasar gelişiminde bilinen ve ilerleyici glokomatöz hasarın önlenmesinde kontrol edilebilen en önemli risk faktörü olarak kabul edilmektedir.^2,3 Yapılan çok merkezli, geniş çaplı klinik çalışmalarda GİB’nin düşürülmesi ile glokoma bağlı görme alanı defektlerinin progresyonunun önlenebildiği veya geciktirebildiği ve görsel fonksiyonun korunduğu saptanmıştır.^4,5 Glokom tedavisinde, hedef GİB’nin belirlenmesi önemlidir. Glokomun başlangıç tedavisi, GİB’yi düşürmek üzere bir veya daha fazla glokom ilacının topikal olarak kullanılarak aköz hümörün yapımının azaltılması ve/veya aközün dışa akımının artırılmasıyla, yüksek GİB’nin düşürülmeye çalışılmasına dayanmaktadır.⁶

Farklı etki mekanizmaları ile etki gösteren antiglokomatözler mevcuttur. Beta blokerler ve karbonik anhidraz inhibitörleri hümör aköz yapımını azaltarak, prostaglandin (PG) analogları uveaskleral ve trabeküler dışa akımı artırarak, alfa-2 agonistler ise hem aköz salınımını azaltarak hem de uveaskleral akımı arttırarak GİB’yi düşürürler.^4,6 Glokom hastalarının büyük bölümünde tek bir ilaçla GİB hedeflenen değerlere düşürülememekte ve glokomun kontrolü için ikinci hatta üçüncü bir ilacın tedaviye eklenmesine ihtiyaç duyulmaktadır. Maksimum medikal tedavide, GİB’de yeterli miktarda düşüş elde etmek için 3 veya daha fazla farklı sınıftan antiglokomatöz ajan kullanımına ihtiyaç duyulmaktadır.⁷ Glokom tedavisinde iki, üç veya dört bileşenli tedaviler ayrı ayrı uygulanabildiği gibi, kullanım kolaylığı ve prezervanlara bağlı yan etkilerin azaltılması amacıyla iki ilacın tek bir şişede bulunduğu fiks kombinasyon (FK) şeklinde de kullanılabilmektedir. FK’lerin kullanımı daha konforlu olup; hasta uyumu, pozoloji, kullanım rahatlığı ve yan etkiler açısından, birden çok ilacın bir arada kullanımına göre daha avantajlı olduğu bilinmektedir.^8,9 Sıkça kullanılan kombinasyonlar arasında topikal beta bloker olan %0,5 timololün bir PG analoğu, bir alfa adrenerjik reseptör agonisti veya bir topikal karbonik anhidraz inhibitörü ile kombinasyonu sayılabilir. Beta bloker içeren FK’ler genellikle etkili bir GİB düşüşü sağlasa da; astım, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, sinüs bradikardisi, impotans, depresyon gibi rahatsızlıkları olan hastalarda tercih edilmemelidir.¹⁰

Brinzolamid %1 ve brimonidin %0,2’nin FK’si (BBFK), beta bloker içermeyen ilk FK olarak üretilmiştir. Bu ilaç tek başına kullanılabileceği gibi, timolol, prostaglandin analogları ve bunların kombinasyonları ile beraber kullanılabilir. Literatürden bildiğimiz kadarıyla, bu FK’nin GİB kontrolündeki etkinliğini ve güvenilirliğini değerlendirmek amacıyla ülkemizde yapılmış herhangi bir çalışma mevcut değildir. Bu çalışmanın amacı, BBFK uygulanmış glokom hastalarında bu tedavi rejiminin GİB düşürücü etkisini, yan etki profilini ve hastaların tedaviye uyumunu değerlendirmektir.

Gereç ve Yöntem

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı Glokom Birimi’nde Eylül 2019 ve Kasım 2020 tarihleri arasında takip ve tedavi edilen hastalara ait veriler retrospektif olarak değerlendirildi. Çalışma için Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan onay alındı (23.10.2019, karar no: İ8-549-20). Çalışmaya katılan hastalardan bilgilendirilmiş onam formu alındı. Glokom ve oküler hipertansiyon (OHT) nedeni ile farklı antiglokomatöz tedavi alan olgularda hedef GİB’ye ulaşmak amacıyla ve kullanılan 3-4 farklı glokom ilacına uyum sağlayamama sonucunda tedavisini aksatma gibi nedenlerle BBFK ilavesi ile maksimum medikal tedavi rejimine geçilen hastalar çalışmaya dahil edildi. Tüm hastalara brinzolamid 10 mg/mL (%1) ve brimonidin 2 mg/mL (%0,2) FK (BBFK; Simbrinza®, Novartis Pharma AG, Basel, İsviçre) günde iki defa uygulandı. Daha önce kullanılan antiglokomatöz tedaviye göre hastalar dört gruba ayrıldı. Buna göre BBFK tedavisine geçmeden önce:

Grup 1: Brinzolamid-beta bloker fiks kombinasyonu + PG analoğu tedavisi alan

Grup 2: Brinzolamid + beta bloker-PG FK tedavisi alan

Grup 3: Brimonidin + brinzolamid-beta bloker FK + PG analoğu tedavisi alan

Grup 4: Brimonidin + brinzolamid + beta bloker-PG FK tedavisi alan hastalardan oluşuyordu.

Tüm hastalara BBFK ile beraber günde 1 defa gece uygulanan beta bloker-PG FK tedavisi eklenerek maksimum medikal tedavi rejimi uygulandı. Her hastaya BBFK başlanmadan önce kullanılan PG analoğunu içeren aynı beta bloker-PG FK verildi.

Çalışmaya dahil edilme kriterleri:

1. On sekiz yaş ve üzeri olmak

2. Her iki gözde GİB ≤25 mmHg (BBFK eklenmeden önceki son 3 ölçümün ortalaması)

3. Glokomlu olgular için, görme alanında glokomatöz kayıpların olması ve göz dibi muayenesinde glokomatöz optik sinir başı hasarı bulunması (optik çukurluğun vertikal genişlemesi ve nöral rimde incelme; vertikal çukurluk/disk oranının 0,6’dan büyük olması, iki göz arasında 0,2’den fazla çukurluk/disk asimetrisi)

4. OHT’li olgular için, en az 2 ölçümde GİB >21 mmHg olması ve glokomatöz görme alanı defekti ile optik sinir başı hasarı bulunmaması

5. Gonyoskopik muayenede tüm kadranlarda açının açık olması

6. Kornea opasitesi, belirgin katarakt, belirgin vitreus opasitesi gibi optik ortam kesifliği ve belirgin retina patolojisinin olmaması

7. Daha önce göz travması veya katarakt dışında göz içi cerrahi geçirilmemiş olması

Tüm hastaların ilk muayenesinde ayrıntılı bir öykü alındıktan sonra Snellen eşeli ile en iyi düzeltilmiş görme keskinlikleri, biyomikroskopik ön segment muayenesi, dilate fundus muayenesi, Goldmann aplanasyon tonometresi ile GİB ölçümü (çalışmaya dahil edilmeyen başka bir göz hekimi tarafından saat 9-11 arasında yapılan üç ardışık ölçümün ortalaması), Ocular Instruments’ın 4 aynalı gonyolensi ile açı muayeneleri, ultrasonik pakimetre ile santral kornea kalınlığı ölçümleri, görme alanı (Humphrey Field Analyzer, Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA, ABD) ve spektral domain optik koherens tomografi (Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA, ABD) ile retina sinir lifi tabakası ve ganglion hücre kompleksi kalınlığı ölçümleri yapıldı. Hastaların dosyaları incelenerek BBFK başlamadan önceki son muayenedeki ve tedavi sonrası 1. ay, 3. ay ve 6. ay kontrollerindeki GİB ölçümleri, rutin oftalmolojik muayeneleri, tedavi değişiminden itibaren geçen zaman aralığı, BBFK’ye geçilmeden önce ve geçildikten sonra kullanılan topikal antiglokomatöz tedavi rejimi ve kullanılan toplam damla sayısı, BBFK kullanımına bağlı oluşan lokal ve sistemik yan etkiler kaydedildi.

İstatistiksel Analiz

Verilerin analizi SPSS for Windows 11,5 (SPSS Inc, Chicago, IL, ABD) paket programında yapılmıştır. Tanımlayıcı istatistikler dağılımı normal olan değişkenler için ortalama ± standart sapma, nominal değişkenler için ise kişi sayısı (n) ve (%) olarak gösterilmiştir. GİB değerleri SPSS programında açılmış olan veri dosyasına yüklenmesinden sonra, başlangıç ile 1, 3 ve 6. ayın sonundaki ölçüm değerleri arasındaki farklılıkların istatistiksel anlamlılık derecesi ile üç farklı periyodtaki ilaç kullanımının etkisini saptamak için eşleştirilmiş örneklem t-testi (“paired samples t-test”) kullanılmıştır. İstatistiksel analizlerde p<0,05 için sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.

Bulgular

Çalışmaya toplam 92 hasta dahil edildi. BBFK başlanan 4 hasta yan etki nedeniyle 1. ay kontrolünde ilacı bıraktı ve çalışma verilerine dahil edilmedi. Tüm hastaların BBFK başlangıcı sonrası ortalama takip süresi 8,7±4,5 (5-11) ay idi. Dört gruptaki hastaların demografik ve klinik özellikleri Tablo 1’de görülmektedir. Grup 1’de 22 (%23,9), Grup 2’de 20 (%21,7), Grup 3’te 27 (%29,3), Grup 4’te 23 (%25,0) hasta mevcuttu. Çalışmaya dahil edilen tüm olguların 52’si kadın (%56,5) 40’ı erkek (%43,5) idi. Gruplar arasında cinsiyet dağılımı açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık mevcut değildi (p>0,05) (Tablo 1). Tüm hastaların yaş ortalaması 62,7±16,6 (18-90) yıl idi. Gruplara göre olguların yaş ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık mevcut değildi (p>0,05) (Tablo 1). Tüm hastaların 48’i (%52,2) primer açık açılı glokom, 35’i (%38) psödoeksfoliyatif glokom (PEG) ve 9’u (%9,8) OHT tanılıydı. Grupların glokom tiplerine göre olgu sayıları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmadı (p>0,05) (Tablo 1).

Tedavi öncesi çalışmaya dahil edilen tüm olguların ortalama GİB 21,1±4,8 (17-25) mmHg iken; 1. ayda 17,6±3,7 mmHg, 3. ayda 17,3±3,4 mmHg, 6. ayda 17,0±3,5 mmHg düzeyine geriledi (p<0,001). Tüm gruplardaki hastaların; BBFK öncesi ve BBFK sonrası; 1. ay, 3. ay ve 6. ay GİB değerleri Tablo 2 ve Şekil 1’de görülmektedir. Grup 1 için ilaç öncesi ortalama GİB 22,1±3,1 mmHg iken, 6. ay kontrolünde GİB ortalaması 16,8±3,0 mmHg idi (p<0,01). Grup 2 için ilaç öncesi ortalama GİB 21,7±3,2 mmHg iken, 6. ay kontrolünde GİB ortalaması 16,9±2,8 mmHg idi (p<0,01). Grup 3 için ilaç öncesi ortalama GİB 20,6±5,7 mmHg iken, 6. ay kontrolünde GİB ortalaması 17,1±3,6 mmHg idi (p<0,01). Grup 4 için ilaç öncesi ortalama GİB 20,3±4,8 mmHg iken, 6. ay kontrolünde GİB ortalaması 17,3±3,9 mmHg idi (p<0,01). Grup 1’deki hastaların %82’sinde (18/22), Grup 2’deki hastaların %85’inde (17/20), Grup 3’teki hastaların %85’inde (23/27), Grup 4’teki hastaların ise %86’sında (20/23) 6. ayda ölçülen GİB değerleri 18 mmHg’nin altında idi. Tedavi sonunda PAAG’li hastaların 45’inde (%93,7), PEG’li hastaların 32’sinde (%91,4), OHT’li hastaların ise tamamında (%100) GİB değeri ≤18 mmHg idi. Son kontrolde PAAG’li hastaların 31’inde (%64,6), PEG’li hastaların 22’sinde (%62,8) ve OHT’li hastaların 7’sinde (%77,7) GİB değeri 12-18 mmHg aralığında iken; PAAG’li hastaların 14’ünde (%29,2), PEG’li hastaların 10’unda (%28,6) ve OHT’li hastaların 2’sinde (%22,2) GİB değeri ≤12 mmHg idi.

Dört gruptaki hastaların BBFK sonrası ortalama GİB değişimleri Tablo 2’de görülmektedir. Çalışmaya dahil edilen tüm hastaların BBFK sonrası başlangıç ile 1. ay arasındaki ortalama GİB değişimi -3,5±3,4 mmHg, 3. ay arasındaki ortalama GİB değişimi -3,8±3,5 mmHg, 6. ay arasındaki ortalama GİB değişimi -4,1±3,8 mmHg idi. Çalışmadaki toplam hastaların ve 4 gruptaki hastaların BBFK sonrası başlangıç ile 1. ay arasındaki ortalama GİB değişimi yüzdeleri Şekil 2’de görülmektedir. Tüm hastaların BBFK sonrası başlangıç değerine göre ortalama GİB değerleri 1. ayda %16,6; 3. ayda %18,0, 6. ayda %19,3 oranında azaldı (Şekil 2). Glokom tanılarına göre 6. aydaki ortalama GİB değişim değerleri ve düşüş oranları Şekil 3’te görülmektedir. Altıncı ay sonunda ortalama GİB değerlerinde PAAG tanılı olgularda başlangıca göre -4,1±3,4 mmHg (%19,5) PEG tanılı olgularda başlangıca göre -4,0±3,2 mmHg (%18,9), OHT tanılı olgularda başlangıca göre -4,1±3,3 mmHg (%19,3) azalma izlendi. Glokom tipleri arasında başlangıca göre GİB değişimleri ve düşüş oranları açısından herhangi bir istatistiksel fark izlenmedi.

BBFK öncesi Grup 1 ve 2’deki hastalar toplam 2, Grup 3 ve 4’teki hastalar ise 3 adet topikal antiglokomatöz kullanıyordu. Tüm hastalarda kullanılan topikal antiglokomatöz sayısı BBFK öncesi ortalama 2,5±0,6 iken BBFK başlandıktan sonra 2’ye geriledi (p<0,001).

Altı aylık takip süresince kesintisiz olarak BBFK tedavisi alan 15 hastada (%16,3) ilaca bağlı oküler yan etki görüldü ve bu hastaların 13’ünde (%14,1) yan etki nedeniyle tedaviye son verildi. Hafif oküler irritasyon görülen 2 hastada BBFK tedavisi kesilmedi. En sık 8 hastada (%8,7) BBFK başlangıcını takiben ilk 2 hafta içerisinde ilaca karşı allerjik reaksiyon, onu takiben 5 hastada (%5,4) konjonktival hiperemi ve 2 hastada (%2,5) oküler irritasyon/ rahatsızlık hissi izlendi (Tablo 3). Gruplar arasında yan etki oranları açısından herhangi bir istatistiksel fark izlenmedi (p>0,05). Daha önce brimonidin kullanmayan 2 hasta BBFK sonrası sistemik hipotansiyon bildirdi.

Tartışma

Günümüzde glokomun başlangıç tedavisi, esas olarak GİB’yi düşürmek üzere bir veya daha fazla glokom ilacının topikal olarak kullanılmasına dayanmaktadır. Hedef GİB’e ulaşılabilmesi için cerrahi tedaviden önce çoklu tedavi rejimlerine geçilmesi gerekmektedir. Yapılan çalışmalarda, günde ikiden fazla damla kullanımı ile hasta uyumu ve bunun sonucunda tedavi başarısının etkilendiği gösterilmiştir.^11,12 Bu nedenle daha az sayıda damla ile etki eden ilaçlar veya iki ilacın tek bir şişede birleştirildiği sabit kombinasyonlar tercih edilmektedir. PAAG veya OHT olan hastalar için yeni bir tedavi seçeneği olarak, bir karbonik anhidraz inhibitörü olan %1 brinzolamid ve bir alfa-2 adrenerjik reseptör agonisti olan %0,2 brimonidin tartarat sabit doz kombinasyonu, ABD Gıda ve İlaç İdaresi tarafından Nisan 2013’te onaylanmıştır.¹³ İlaç Türkiye’deki hastaların kullanımı amacıyla Eylül 2019’da piyasaya sürülmüştür. Literatürde günümüze kadar BBFK etkinliğini ve güvenilirliğini inceleyen Türkiye’de yapılmış herhangi bir çalışma mevcut değildir.

Bizim çalışmamızda maksimum medikal tedavi gerektiren PAAG, PEG ve OHT tanılı 92 glokom olgusunda BBFK’nin etkinliği değerlendirilmiştir. Çalışmamızda beta bloker, PG analoğu ve karbonik anhidraz inhibitörü üçlü kombinasyonlarının yeterli gelmediği Grup 1 ve 2’deki hastalara BBFK ile beraber beta bloker-PG kombinasyonu tedavisi uygulanmıştır ve tedavi sonrası her iki grupta 1, 3 ve 6. aylarda istatistiksel anlamlı GİB düşüşü izlenmiştir. Ayrıca, 3 ayrı şişede brimonidin, brinzolamid-beta bloker kombinasyonu ve PG analoğu tedavisi alan Grup 3’teki olgularda ve 3 ayrı şişede brimonidin, brinzolamid ve beta bloker-PG kombinasyonu tedavisi alan Grup 4’teki olgularda BBFK ile beta bloker-PG kombinasyonu tedavisi sonrası 1, 3 ve 6. aylarda istatistiksel anlamlı GİB düşüşü olmuştur. BBFK başlanmadan önce dört bileşenli antiglokomatöz tedavi alan Grup 3 ve 4’te BBFK’ye geçildikten sonra anlamlı GİB düşüşü elde edilmesinin, ilaç şişe sayısının ve prezervan maruziyetinin azalmasına bağlı tedavi uyumunun artması ve ilaçların birbirini yıkama potansiyelinin azalması nedenli olduğu düşünülmektedir.

Kóthy ve Holló¹⁴ 52 PAAG ve OHT olgusunda BBFK’nin etkilerini incelemişler, ve çalışmaya katılan gözlerin çoğunluğunda anlamlı GİB düşüşü elde etmişlerdir. Bunun yanında, aynı çalışmaya katılan olguların 19’unda (%36,5) BBFK ilişkili yan etkiler nedeniyle tedaviyi sonlandırmak zorunda kalmışlardır. Altı olguda (%11,5) sistemik, 13 olguda (%25) oküler yan etkiler nedeniyle BBFK tedavisi kesilmiştir.

Gandolfi ve ark.¹⁵ brinzolamid %1 ve brimonidin %0,2’nin FK ile brinzolamid %1 ve brimonidin %0,2’nin ayrı şişelerde beraber uygulandığı tedavi rejimlerini PAAG ve OHT’li hastalarda karşılaştırmışlar ve BBFK’nin GİB’i azaltmada ayrı tedavi kadar etkili olduğunu görmüşlerdir. Bu çalışma sonucunda, tek başına brinzolamid veya brimonidin tedavisinin yeterli gelmediği hastalarda; veya PG analoğu ve beta blokerlerin kontraendike olduğu hastalarda BBFK’nin etkili bir alternatif olduğunu öne sürmüşlerdir. Benzer şekilde Wang ve ark.¹⁶ BBFK ile brinzolamid ve brimonidin damlalarının ayrı şişelerde beraber uygulandığı tedavi rejimlerini PAAG ve OHT’li hastalarda karşılaştırarak her iki tedavi rejiminin etkinlik ve güvenilirliğini benzer olarak bulmuşlardır. Kozobolis ve ark.¹⁷ ise, 44 olgu üzerinde BBFK ile dorzolamid-timolol FK’nin etkinliğini karşılaştırmışlar ve benzer GİB düşürücü etki ile güvenlik profili elde etmişlerdir. Bu çalışma ile, BBFK’nin beta bloker tedavisinin kontraendike olduğu hastalarda etkili ve güvenli bir seçenek olduğunu öne sürmüşlerdir.

Literatürde daha önce yapılan çalışmalarda çoğunlukla glokom hastalarında tek başına BBFK’nin etkinliği değerlendirilmiştir. Yakın dönemde yapılan birkaç tane çalışmada ise hastalara BBFK ile beraber beta bloker-PG kombinasyonu verilerek maksimum medikal tedavi rejimi uygulanmıştır. Lerner ve ark.⁷ 67 PAAG ve OHT olgusunda maksimum medikal tedavi uygulamasını değerlendirmek için BBFK ile travoprost-timolol FK’nin additif etkinliğini incelemişler ve BBFK eklenen grupta istatistiksel anlamlı GİB düşüşü elde etmişlerdir. Joh ve Jin¹⁸ ise maksimum medikal tedavi uyguladıkları hastaları üçlü (dorzolamid-timolol kombinasyonu + brimonidin + latanoprost) ve ikili (tafluprost-timolol kombinasyonu + BBFK) olarak iki gruba ayırmışlardır. Bu çalışma sonucunda, ikili ve üçlü maksimum medikal tedavi grupları arasında GİB düşüşü oranları açısından istatistiksel anlamlı bir fark bulunamamıştır fakat, ikili maksimum tedavi grubunda konjonktival hiperemi ve kuru göz gibi oküler yan etkilerin oranı anlamlı olarak daha düşük saptanmıştır. Benzer bir şekilde yapılan Wy ve ark.¹⁹ çalışmasında ise, üçlü maksimum medikal tedaviden (dorzolamid-timolol kombinasyonu + brimonidin + latanoprost) ve ikili maksimum medikal tedaviye (tafluprost-timolol kombinasyonu + BBFK) geçilen PAAG hastaları incelenmiştir. Elde edilen sonuçlarda, ikili ve üçlü maksimum medikal grupları arasında GİB düşüşü oranı benzer olarak bulunsa da, ikili maksimum tedavi grubunda kuru göz oranını anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur.

Glokomda görme fonksiyonunu korumada etkisi kanıtlanmış tek tedavi seçeneği GİB’in düşürülmesidir. Erken başlangıçlı glokom çalışması sonucunda, GİB’deki her 1 mmHg’lik düşüşün, glokom progresyonunu %10 azalttığı ortaya konmuştur.⁵ Bizim çalışmamızda BBFK başladıktan 6 ay sonra elde edilen verilerde tüm hastalarda GİB’de ortalama 4,1 mmHg’lik azalma izlenmiştir. Bu azalma en çok grup 1’de 5,3 mmHg, onu takiben Grup 2’de 4,8 mmHg, Grup 3’te 3,5 mmHg ve Grup 4’te 3,0 mmHg şeklinde olmuştur. Yapılan çalışmalarda, 18 mmHg’nin altındaki GİB değerlerinin görme alanındaki bozulmayı azalttığı gösterilmiştir.³Bizim çalışmamızda, Grup 1’deki hastaların %82’sinde, Grup 2 ve Grup 3’teki hastaların %85’inde, Grup 4’teki hastaların ise %86’sında 6. ayda ölçülen GİB değerleri 18 mmHg’nin altında bulunmuştur.

Tüm hastalarda kullanılan topikal antiglokomatöz sayısı BBFK öncesi ortalama 2,5±0,6’den BBFK başlandıktan sonra 2’ye gerilemiştir. Böylelikle damla sayısının azalması ile, hasta tarafından alınan şişe sayısı, dolayısıyla tedavi maliyeti azalmış ve kullanım kolaylaşmıştır. Damla sayısının azalması ile tedavi uyumunun artması ve ilaçların birbirini yıkama potansiyelinin azalmasının, BBFK sonrası anlamlı GİB azalmasında rol oynadığı düşünülmektedir. Sabit kombinasyon tedavisi sonrası benzalkonyum klorid gibi koruyucu maddelerin toksik etkilerine bağlı oküler yüzey hasarı, kuru göz gibi yan etkiler azalmakta ve ilaç toleransı artmaktadır.^15,16

Çalışmamızda BBFK sonrası oküler yan etki oranı %16,3 olarak raporlanmıştır. Bu oküler yan etkiler ilacın içeriğindeki brinzolamid ve brimonidinin bilinen yan etkileri olan alerjik reaksiyon, irritasyon ve konjonktival hiperemidir. Herhangi bir ciddi yan etki veya sistemik yan etki görülmemiştir. Literatürde daha önce yapılan çalışmalarda, BBFK sonrası bizim çalışmamıza benzer yan etki sonuçları bildirilmiştir.^{7,15,16,17,18,19,20} Bizim çalışmamıza benzer şekilde hastalara BBFK ile beraber beta bloker-PG analoğu şeklinde maksimum medikal tedavi uygulayan Lerner ve ark.’da⁷ oküler yan etki oranını %11,9 olarak bildirmişlerdir. Aynı çalışmada, tek başına beta bloker-PG analoğu verilen kontrol grubunda oküler yan etki oranı %7,5 olarak görülmüştür.

Literatürde daha önce yapılan çalışmalara bakıldığında, BBFK tedavisi verilen hastaların büyük çoğunluğunun PAAG tanılı olgular olduğu görülmektedir.^{15,16,17,18,19} Bizim çalışmamızda bunlardan farklı olarak, tüm olguların 48’i (%52,2) PAAG, 35’i (%38) PEG tanılıdır. BBFK hem PAAG hem de PEG tanılı olgularda etkili GİB düşüşü sağlamıştır. Altıncı ay sonunda ortalama GİB değerlerinde PAAG tanılı olgularda başlangıca göre 4,1±3,4 mmHg (%19,5) PEG tanılı olgularda başlangıca göre 4,0±3,2 mmHg (%18,9) azalma mevcuttur ve başlangıca göre ortalama GİB düşüşü değerleri ve düşüş oranları açısından iki grup arasında herhangi bir istatistiksel fark izlenmemiştir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Brinzolamid-brimonidin FK’nin Türkiye’de yeni kullanılmaya başlanması nedeniyle takip süresinin görece olarak kısalığı, tedavi başlandıktan sonra hastalara tedavi uyumu ve memnuniyet anketi yapılmamış olması ve çalışmanın retrospektif dizaynı çalışmamızın kısıtlılıkları arasında sayılabilir.

Sonuç

Sonuç olarak brinzolamid %1 ve brimonidin %0,2’nin FK, birden fazla antiglokomatöz ajan kullanımı gerektiren PAAG, PEG ve OHT hastalarında etkili bir GİB düşüşü sağlamaktadır. Çalışmamızdaki olguların büyük çoğunluğunda BBFK, maksimum medikal tedavi içinde iyi tolere edilmiş, kullanılan ilaç kutusu sayısını azaltarak hastaların tedaviye uyumunu arttırmış ve içeriğindeki ilaçların bilinen oküler yan etkileri dışında herhangi farklı bir yan etkiye neden olmamıştır.

Etik

Etik Kurul Onayı: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu, tarih: 23.10.2020, karar no: İ8-549-20.

Hasta Onayı: Çalışmaya katılan hastalardan bilgilendirilmiş onam formu alındı.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: O.T., Konsept: O.T., H.C.K., Dizayn: O.T., H.C.K., Veri Toplama veya İşleme: H.C.K., Analiz veya Yorumlama: H.C.K., Literatür Arama: H.C.K., Yazan: H.C.K.,

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.

References

Casson RJ, Chidlow G, Wood JP, Crowston JG, Goldberg I. Definition of glaucoma: clinical and experimental concepts. Clin Exp Ophthalmol. 2012;40:341-349.

Peters D, Bengtsson B, Heijl A. Factors associated with lifetime risk of open-angle glaucoma blindness. Acta Ophthalmol. 2014;92:421-425.

No authors listed. The Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS): 7. The relationship between control of intraocular pressure and visual field deterioration.The AGIS Investigators. Am J Ophthalmol. 2000;130:429-440.

European Glaucoma Society. Terminology and Guidelines for Glaucoma. 3rd ed. Savona: Editrice Dogma S.r.l; 2008.

Heijl A, Leske MC, Bengtsson B, Hyman L, Bengtsson B, Hussein M; Early Manifest Glaucoma Trial Group. Reduction of intraocular pressure and glaucoma progression: results from the Early Manifest Glaucoma Trial. Arch Ophthalmol. 2002;120:1268-1279.

No authors listed. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 4th Edition - Chapter 3: Treatment principles and options Supported by the EGS Foundation: Part 1: Foreword; Introduction; Glossary; Chapter 3 Treatment principles and options. Br J Ophthalmol. 2017;101:130-195.

Lerner SF, Oddone F, Lu DW, Sanseau A, Guarro M, Ridolfi A, Hubatsch D. Maximum Medical Therapy: Brinzolamide/Brimonidine And Travoprost/Timolol Fixed-Dose Combinations In Glaucoma And Ocular Hypertension. Clin Ophthalmol. 2019;13:2411-2419.

Higginbotham EJ, Hansen J, Davis EJ, Walt JG, Guckian A. Glaucoma medication persistence with a fixed combination versus multiple bottles. Curr Med Res Opin. 2009;25:2543-2547.

Schwartz G, Burk C, Bennett T, Patel VD. Adherence and persistence with glaucoma therapy: brimonidine/ timolol versus dorzolamide/timolol and various two-bottle combinations. J Clin Exp Ophthalmol. 2012;3:1-6.

Taniguchi T, Kitazawa Y. The potential systemic effect of topically applied beta-blockers in glaucoma therapy. Curr Opin Ophthalmol. 1997;8:55-58.

Patel SC, Spaeth GL. Compliance in patients prescribed eyedrop for glaucoma. Ophthalmic Surg. 1995;26:233-236.

Weinreb RN. Compliance with medical treatments of glaucoma. J Glaucoma. 1992;1:134-136.

Mullard A. 2013 FDA drug approvals. Nat Rev Drug Discov. 2014;13:85-89.

Kóthy P, Holló G. Real-life experience of using brinzolamide/brimonidine fixed drop combination in a tertiary glaucoma centre. Int Ophthalmol. 2020;40:377-383.

Gandolfi SA, Lim J, Sanseau AC, Parra Restrepo JC, Hamacher T. Randomized trial of brinzolamide/brimonidine versus brinzolamide plus brimonidine for open-angle glaucoma or ocular hypertension. Adv Ther. 2014;31:1213-1227.

Wang N, Lu DW, Pan Y, Astakhov Y, Iureva T, Adewale A, Walker TM. Comparison of the Intraocular Pressure-Lowering Efficacy and Safety of the Brinzolamide/Brimonidine Fixed-Dose Combination versus Concomitant Use of Brinzolamide and Brimonidine for Management of Open-Angle Glaucoma or Ocular Hypertension. Clin Ophthalmol. 2020;14:221-230.

Kozobolis V, Panos GD, Konstantinidis A, Labiris G. Comparison of dorzolamide/timolol vs brinzolamide/brimonidine fixed combination therapy in the management of primary open-angle glaucoma. Eur J Ophthalmol. 2017;27:160-163.

Joh HJ, Jin SW. Comparison of different combinations of maximum medical therapy for lowering intraocular pressure in primary open angle glaucoma: 12-month retrospective consecutive case series. Jpn J Ophthalmol. 2019;63:322-327.

Wy S, Kim YK, Jeoung JW, Park KH, Ha A. Comparison of Two Combinations of Maximum Medical Therapy for Lowering Intraocular Pressure in Primary Open-angle Glaucoma. Korean J Ophthalmol. 2020;34:19-26.

Moosavi R, Ansari E. Brinzolamide/Brimonidine Fixed Combination: Simplifying Glaucoma Treatment Regimens. Ophthalmol Ther. 2018;7:397-403.

Maksimum Medikal Tedavi İçerisinde Brinzolamid- Brimonidin Fiks Kombinasyonu Kullanımının Değerlendirilmesi