Öz

Bu olgu sunumu, başlangıçta lakrimal bez tutulumu ile prezente olup daha sonra gelişen yeni bulgular nedeniyle daha da özellik kazanan bir granülamatoz polianjiit (GPA) olgusunu ele almaktadır. GPA, solunum yolları ve böbreklerde enflamasyona neden olan bir hastalık olarak bilinmektedir. Altmış üç yaşında erkek hasta, sağ üst göz kapağında kitle, şişlik ve ptozis şikayetleri ile tarafımıza başvurdu. Daha önce dış merkezde verilen topikal damlalar ve oral antibiyotik tedavisine rağmen belirtilerin devam etmesi ve bulguların ilerlemesi nedeniyle, tarafımıza yönlendirilen hastaya yapılan tetkikler ve diğer branşlarla konsültasyon sonucu klinik ve laboratuvar bulgularına dayanarak GPA tanısı konuldu ve biyopsi ile doğrulandı. Başvuru anında mevcut olan nekrotizan sklerit, daha sonra gelişen periferik ülseratif keratit ve ön üveit siklofosfamid tedavisi altında geriledi, ancak orbital tutulumun ilerlemesi sonucu eksüdatif retina dekolmanı gelişti. Tedaviye, rituksimab tedavisi eklenmesi sonrası klinik remisyon sağlanabildi. Lakrimal bez tutulumu ile başvuru, lokal agresif orbital ve adneksal GPA’nın ilk belirtisi olarak ortaya çıkabilir ve değişken klinik özellikler gösterebilir. GPA olgularında görmenin korunması ve komplikasyonların önlenmesinde hızlı teşhis ve agresif tedavi hayati önem taşımaktadır.

Giriş

Granülomatoz polianjiit (GPA), öncelikle solunum yolları ve böbrekleri tutan vaskülit ile karakterize nadir görülen bir otoimmün hastalıktır.¹ Ağırlıklı olarak beyaz ırkta gözlenen GPA’nın insidansı yaşamın beşinci on yılında en yüksektir ve 19 yaşın altındaki bireylerde daha az görülür.² Her iki cinsiyeti de eşit derecede etkiler, ancak Avrupa’da insidansı erkekler arasında nispeten daha yüksektir.³ Serum sitoplazmik antinötrofil sitoplazma antikorları (c-ANCA) gibi tanısal belirteçler çok önemlidir ve ANCA pozitif GPA hastalarında %80’e varan oranlarda proteinaz 3’e (PR3) karşı antikorlar mevcuttur. Oftalmolojik tutulum yaygın görülür ve hastaların yarısından fazlasında ilişkili semptom izlenirken olguların %8’inde görme kaybı görülür.⁴ Orbital GPA, hastaların %45’inde görülür ve olguların %16’sında ilk semptom olabilir.⁵ Bu olgu sunumunda, başlangıçta lakrimal bez tutulumu ile prezente olup daha sonra orbital bir kitleye progrese olan ve ciddi oküler komplikasyonlar gelişen bir olguyu bildiriyoruz.

Olgu Sunumu

Bu olgu çalışmasında, başlangıçta lakrimal bezi ve komşu sklerayı etkileyen GPA tanısı alan 63 yaşında bir erkek hastayı sunuyoruz. Tedaviye rağmen, hastanın durumu hızla periferik ülseratif keratite (PÜK) ilerledi, yaygın orbital kitleler ve eksüdatif retina dekolmanı gelişti. Bu rapor, bu olgudaki oküler bulguların hastalık progresyonuna ve tıbbi yönetimine genel bir bakış sunmaktadır. Çalışma boyunca Helsinki Bildirgesi’nin ilkelerine ve Sağlık Sigortası Taşınabilirlik ve Sorumluluk Yasası’na bağlı kalındı. Hastadan, ön segment fotoğraflarının yayımlanması için onay alındı.

İlk olarak beyin cerrahisi kliniğinde görülen beyaz ırktan 63 yaşında erkek hasta Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Kartal Dr. Lütfi Kırdar Şehir Hastanesi Göz Hastalıkları Kliniği’ne sağ üst göz kapağında şişlik, pitozis ve gözde kızarıklık şikayetleri ile başvurdu. Topikal Maxidex göz damlası (deksametazon %0,1, Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, TX, ABD) ve oral antibiyotik Monodoks (doksisiklin 100 mg, Deva Holding Co., İstanbul, Türkiye) ile üç aylık tedaviye rağmen semptomlarının kötüleştiğini bildirdi. Yapılan muayenede Snellen eşeli ile en iyi düzeltilmiş görme (EİDGK) keskinliği sağ gözde (OD) 20/30 ve sol gözde (OS) 20/20 seviyesindeydi ve göz içi basınçları sırasıyla 23 mmHg ve 15 mmHg idi. Sağ üst göz kapağında pitozis ve proptozis, orbitada süperotemporal kadranda ele gelen kitle izlendi. Ekstraoküler kas hareketleri normaldi. Ön segment muayenesinde bulber ve forniks konjonltivasının süperotemporal kadranında siliyer enjeksiyon, belirgin erozyon ve nekroz (Şekil 1a, b) ve komşu sklerada nekrotizan sklerit izlendi (Şekil 1c). Nekrotizan sklerit alanı yaklaşık 2x4 mm olarak ölçüldü. Fundoskopik muayenede bilateral makülada yaşa bağlı maküla dejenerasyonu ile uyumlu retina pigment epiteli (RPE) değişiklikleri izlendi. Bilgisayarlı tomografide (BT) kemik hasarı olmayan bir intraorbital kitle (Şekil 1d) görüldü ve manyetik rezonans görüntülemede (MRG) süperotemporal orbitada heterojen kontrast tutulumu gösteren bir kitle saptandı (Şekil 1e). Beyin cerrahisi bölümü ile ortak karar verilerek, beyin cerrahisi ve göz hastalıkları bölümlerinin işbirliğiyle süperotemporal orbitotomi ve sağ dakriyoadenektomi ile eksizyonel biyopsi (Şekil 1f) yapıldı. Ameliyattan üç gün sonra, persistan konjonktiva nekrozu ve nekrotizan sklerit ile yeni PÜK geliştiği tespit edildi (Şekil 2a). Ek olarak, ön kamarada +2 hücre ve ön lens kapsülünde iris pigmentleri gözlendi (Şekil 2b).

Bu noktada tıbbi olarak stabil olan hasta, ileri değerlendirme ve müdahale için bir göz kliniğine transfer edildi. Tüberküloz, sifiliz, mantar enfeksiyonları ve viral nedenler gibi potansiyel enfeksiyöz etiyolojiler kapsamlı laboratuvar testleri ile değerlendirildi ve dışlandı. Kandan yapılan tetkiklerde, anti-PR3 antikorları >200 RU/mL (mililitrede rölatif ünite) düzeyindeydi ve c-ANCA pozitifti. Anti-miyeloperoksidaz antikor negatifti (<2 U/mL). C3 ve C4 seviyeleri normal aralıktaydı (sırasıyla 1,44 ve 0,21 g/L). C-reaktif protein (95,58 mg/L) ve eritrosit sedimantasyon hızı (55 mm/saat) gibi enflamatuvar belirteçler yükselmişti. PÜK, ön üveit ve nekrotizan sklerit gibi enflamatuvar bulguların hızlı ilerlemesi ve pozitif c-ANCA gibi laboratuvar testleri ile tutarlı olması nedeniyle, GPA’dan şüphelenildi ve kesin patoloji raporu beklenmeksizin derhal yüksek doz intravenöz metilprednizolon (3 gün boyunca 500 mg; Prednol, Mustafa Nevzat İlaç San. ve Tic., İstanbul, Türkiye) başlandı.

Patoloji raporu daha sonra coğrafi nekroz, granülom oluşumu, fibroz, vaskülit ve dev hücre oluşumunu doğruladı (Şekil 2c, d), bu da GPA ile uyumlu nekrotizan granülomatöz hastalığı düşündürdü. GPA’yı doğrulayan klinik, serolojik ve radyolojik değerlendirmeleri takiben sistemik değerlendirme için romatoloji, göğüs hastalıkları ve kulak burun boğaz bölümleriyle konsültasyonlar başlatıldı. Bu arada toraks BT’de iki pulmoner nodül saptandı ve izlendi. Böbrek yetmezliği veya üst solunum yolu bulguları gözlenmedi. Romatoloji bölümünün önerdiği şekilde, hastaya indüksiyon tedavisi için iki haftada bir intravenöz 500 mg pals siklofosfamid (Endoxan, Baxter Oncology GmbH, Halle/Westfalen, Almanya) verildi. Tedavi sırasında siliyer enjeksiyon azaldı, nekrotik alanlarda konjonktiva gelişti, skleral incelme düzeldi, nekrotizan sklerit geriledi ve PÜK stabilize oldu (Şekil 2e, f). Ancak tedavinin 8. haftasında hastada görme kaybı gelişti. Fundoskopik muayenede OD’de inferotemporal kadranında seröz maküla dekolmanının eşlik ettiği makülaya uzanan geniş bir eksüdatif retina dekolmanı saptandı (Şekil 3a). Optik koherens tomografide (OKT) ayrıca seröz retina dekolmanı ve koroidal kalınlaşma görüldü (Şekil 4a). MRG’de OD’de nükse işaret eden granülomatöz lezyonlarda belirgin infiltrasyon görüldü (Şekil 5a, b, c, d). Tedaviye 3 gün boyunca 1 g pals metilprednizolon (Prednol) ve dozu yükseltilerek intravenöz siklofosfamid (750 mg; Endoxan), 2 haftada bir 1000 mg rituksimab indüksiyonu ve ardından 6 ayda bir idame tedavisi (MabThera^®, Roche Müstahzarları Sanayi A.Ş., İstanbul, Türkiye) ile devam edildi.

Rituksimab başlandıktan beş ay sonra, eksüdatif dekolmanın belirgin şekilde geriledi (Şekil 4b) ve OKT’deki seröz dekolman zamanla düzeldi (Şekil 4c). Retinanın inferotemporal kadranında görülen eksüdatif dekolman geriledi ve RPE hiperplazisi, RPE atrofisi ve koroidal değişiklik alanları (Şekil 3c) barındıran koryoretinal skarları andıran yapılara dönüştü (Şekil 3b). İdame kortikosteroid tedavisi yavaş yavaş 8 mg/güne azaltıldı ve tedavinin yaklaşık 7. ayında metotreksat (15 mg/hafta; Metoart^®, Deva Holding Co., İstanbul, Türkiye) eklendi. Rituksimab, rekürren orbital GPA epizodunun tedavisinde etkili oldu ve arka segment bulgularının gerilemesini sağladı (Şekil 3d). Son EİDGK OD’de 70/100 idi.

Tartışma

Bu olgu sunumunda, sistemik semptom olmadan lakrimal bez kitlesi ve nekrotizan sklerit ile başvuran GPA’lı bir hasta tanımlanmaktadır. GPA çeşitli organları etkileyebilir ve hastaların yüzde altmışında oküler semptomlar ortaya çıkar.⁶ Göz tutulumu, sınırlı veya sistemik hastalığın herhangi bir aşamasında ortaya çıkabilir. Ancak, Tan ve ark.⁷, lakrimal bez tutulumu olan hastalarının hiçbirinde sistemik semptom gelişmediğini tespit etmişlerdir, bu da uzun süreli lokalizasyonu düşündürmektedir. Buna rağmen, tüm olgularda sistemik immünosüpresif tedavi gerektiren orbita hastalığının önemli ölçüde progresyon gösterdiğini ve oküler morbiditenin yüksek olduğunu belirtmişlerdir. Benzer şekilde hastamızın orbita hastalığı etkin tedaviye rağmen sistemik tutulum olmadan ilerlemiştir.

Lakrimal bez büyümesi, PÜK ve nekrotizan sklerit ile başvuran bir hastanın ayırıcı tanısında, GPA’nın klinik özelliklerini taklit eden çeşitli hastalıkları göz önünde bulundurmak çok önemlidir. Sarkoidoz, lakrimal bez kitleleri ve oküler enflamasyon ile ortaya çıkabileceğinden önemli bir hastalıktır.⁸ Bununla birlikte, tipik olarak GPA’da görülen nekrotizan vaskülit görülmez ve kazeifiye olmayan granülomlarla karakterizedir. Özellikle orbital granülom veya nekrotizan sklerit varlığında tüberküloz veya sifiliz gibi enfeksiyöz etiyolojiler de ekarte edilmelidir, çünkü bu enfeksiyonların tedavisinde spesifik antimikrobiyal ajanlar kullanılmaktadır.^{9, 10} İdiyopatik orbita enflamasyonu ayırıcı tanıda önemli bir başka hastalıktır. Orbital kitlelerle prezente olur ancak sistemik vaskülitten yoksundur ve ANCA negatiftir.¹¹ Göz önünde bulundurulması gereken bir diğer neoplastik durum, özellikle lakrimal bez kitlesi olan olgularda lenfomadır.¹² Ancak lenfomada biyopsi bulguları granülomatöz enflamasyon ve nekrozdan ziyade monoklonal lenfoid proliferasyonu göstermektedir.

İmmün hücreler ve enflamasyona neden olan maddeler genellikle komşu sklera ve episkleral dokulardan kemotaksis yoluyla periferik korneaya taşınır. Bu süreç PÜK oluşumuna neden olabilir.¹³ Olgumuzda ön üveit ile birlikte PÜK, konjonktival nekroz ve skleral incelme gelişti. Kornea tutulumu, GPA’nın primer belirtilerinden olabileceği gibi, sikatrizasyon, gözyaşı filmi yetmezliği, göz kapağının tam kapanmaması ve trikiazis ile sonuçlanan orbital ve konjonktival hastalığın sekonder belirtisi de olabilir.¹⁴ Önceki araştırmalar, PÜK ve nekrotizan sklerit varlığının, sistemik GPA’nın ciddiyeti açısından olumsuz prognozun göstergesi olduğunu göstermiştir.¹⁵

Orbita tutulumu, tüm olguların %15’ini ve tüm oküler belirtilerin %45’ini oluşturan birinci veya konjonktivit/episkleritten sonra ikinci en yaygın oküler bulgu olarak tanımlanmıştır. Orbital GPA’lı 74 hastanın dahil edildiği retrospektif bir çalışmada, hastaların %35,1’inin izole lakrimal bez tutulumu ile başvurduğu, %60,8’inde orbital kitle (primer lakrimal bez tutulumu olmadan) olduğu görülmüştür. Orbital kitlesi olan grupta izole lakrimal bez tutulumu olan gruba göre hastalık seyrinin daha şiddetli olduğu dikkati çekmiştir. Ayrıca, orbital kitle grubunun, izole lakrimal bez tutulumu olan gruba kıyasla ön segment bulguları (örneğin; nekrotizan sklerit, PÜK), ANCA-pozitifliği ve görme kaybı, sistemik hastalık insidansı ve nüksle ilişkisi anlamlı düzeyde daha yüksek bulunmuştur.¹⁶

MRG orbital granülomları ve mukozal değişiklikleri tespit etmede BT’ye göre daha etkilidir. Öte yandan BT, sinonazal tutulum olan orbital GPA’da kemik yıkımını ve sinüs duvarlarının sertleşmesini değerlendirmede daha yararlıdır. Orbital granülomlar T2 görüntülerde hipointens görünür ve değişen seviyelerde kontrastlanma gösterebilir.¹⁷ Orbital GPA’yı sadece klinik özelliklere dayanarak diğer orbital enflamatuvar hastalıklardan ayırt etmek zor olabilir. Ancak, sinonazal tutulum ve görüntülemede kemik değişiklikleri olması, güçlü şekilde orbital GPA’yı düşündürür. Bununla birlikte, ilk başvuruda hastada kemik erozyonu veya sinonazal belirtiler yoktu. GPA’dan şüphelenilen olgularda, olağandışı prezentasyonlar ve spesifik olmayan klinik bulgular nedeniyle kesin patolojik tanı için orbital lezyondan biyopsi yapılır. Biyopside genellikle vaskülit, nekroz ve granülomatöz enflamasyon gibi GPA’nın tipik histolojik özellikleri görülür. Bununla birlikte, Kalina ve ark.¹⁸ geleneksel patolojik üçlünün orbita biyopsilerinin sadece %54’ünde gözlendiğini ancak açık akciğer biyopsilerinde %91 oranında tanımlandığını bulmuşlardır. Bu nedenle, tipik histopatolojik bulguların olmaması, orbital GPA tanısını dışlamaz.

GPA’da retina ve koroid tutulumu nadirdir. Ismailova ve ark.¹⁶ tüm göz tutulumu olan olguların %4,4’ünde retina tutulumu saptandığını bildirmiştir. Retinal hastalık belirtileri arasında retinal vaskülit, retinal ven tıkanıklığı ve nadiren eksüdatif retina dekolmanı yer almaktadır.¹⁹ Posterior sklerit veya koryoretinal granülomlar da eksüdatif retina dekolmanına yol açabilir. Ayrıca, yaygın eksüdatif dekolman ile başvuran hastalarda Sugisawa ve ark.¹⁹, GPA ile ilişkili nekrotizan sklerit ve enflamasyonun, eksüdatif retina dekolmanı gelişimine katkıda bulunabileceğini öne sürmüştür. Bizim olgumuzda eksüdatif dekolman alanı daha sınırlıydı ve orbital granülomun koroid basısına neden olarak koryokapillaris iskemisi ve RPE pompa disfonksiyonuna neden olduğu düşünüldü. Rituksimab tedavisini takiben granülomlar azaldıkça ve kompresyon semptomları düzeldikçe, eksüdatif dekolman geriledi ve koryoretinal skarların oluşumu ile iyileşmeye meydana geldi. Sugisawa ve ark.¹⁹ tarafından bildirilen olguya benzer şekilde bizim olgumuzda da siklofosfamid tedavisi alırken dikkat çekici şekilde eksüdatif dekolman gelişmesi, eksüdatif dekolman ile başvuran GPA hastalarının başlangıç tedavisine direnç gösterebileceğini düşündürmektedir.

GPA tedavisinin primer amacı, hastalığın remisyonunu indüklemek ve devam ettirmektir. Siklofosfamid ve glukokortikoidler GPA tedavisinin temel taşlarını oluşturarak hastaların %70-90’ında remisyon sağlamaktadır. Bununla birlikte, siklofosfamidin sitopeni ve kanser riski gibi potansiyel yan etkileri ve remisyon sağlanan hastaların %50’sinde 2 yıl içinde relaps gelişmesi nedeniyle, alternatif tedavi seçeneklerine ihtiyaç vardır.²⁰ Bir anti-CD20 monoklonal antikoru olan Rituksimab, son zamanlarda geleneksel tedavilere alternatif olmaya başlamıştır. ANCA ile ilişkili vaskülit ile ilgili yapılan çok merkezli bir çalışmada, rituksimabın önemli yan etkiler göstermeksizin hastalığın tedavisinde siklofosfamid kadar etkili olduğunu göstermiştir. Ayrıca nükslerin tedavisinde rituksimabın siklofosfamidden üstün olduğu bulunmuştur.²¹ Literatürde rituksimabın orbital GPA tedavisinde etkinliğini gösteren bazı çalışmalar da mevcuttur.²² Bizim olgumuzda siklofosfamid ve idame kortikosteroid tedavisi alırken orbita hastalığının tekrarlaması nedeniyle rituksimab tedavisi seçilmiştir. Ayrıca, GPA’da, orbital kitlelerin refrakter bir seyir gösterme olasılığı daha yüksektir. Bir seride, 37 hastanın sadece %8,1’inde orbital kitlelerde tam remisyon gözlenmiş ve ilk tedaviye rağmen %40’ında hastalık progresyon göstermiştir.²³ Bu bulgular bu grupta alternatif tedavi seçeneklerine olan ihtiyaca işaret etmektedir. Rituksimabın GPA için iyi bilinen bir sistemik tedavi olduğu göz önüne alındığında, refrakter orbital kitlelerde intralezyonel veya intraorbital uygulaması da benzer şekilde etkili olabilir.²⁴ Bu, dirençli orbital kitlelerin tedavisinde intralezyonel rituksimabın etkinliğini araştırmak için bu alanda daha fazla araştırma yapılmasına duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.

Sonuç olarak, ilk başvuruda lakrimal bez tutulumu olması, lokal agresif orbital ve adneksiyal GPA’nın ilk belirtisi olabilir ve klinik özellikler farklılık gösterebilir. Literatürde lakrimal bez tutulumunun olumlu bir prognoz ile ilişkili olduğuna dair yaygın bir görüş olmasına rağmen, olgumuz aynı bireyde farklı zamanlarda lakrimal bez büyümesi, PÜK, anterior üveit, nekrotizan sklerit, orbital kitle ve eksüdatif retina dekolmanı gibi birçok oftalmolojik durumun birlikte görülebileceğine dikkat çekmektedir. Amacımız bu bakış açısını literatüre kazandırmaktır.