Konjonktiva Melanomuna Güncel Yaklaşım 1. Bölüm: Klinik Özellikler, Tanı ve Histopatoloji

İrem Koç; Hayyam Kıratlı

doi:10.4274/tjo.galenos.2020.38096

ÖZET

Konjonktiva melanomu, tüm oküler melanomların yaklaşık %5’ini oluşturan nadir bir hastalıktır. De novo olarak meydana gelebilir veya konjonktiva nevüsü ya da primer akkiz melanozisten köken alabilir. Tanı ve tedavi takibinde biyomikroskopik muayene vazgeçilmez olmakla birlikte diğer yardımcı görüntüleme yöntemleri de kullanılmaktadır. Prognostik olarak pek çok klinik ve histopatolojik faktör bildirilmiştir. Bu derleme konjonktiva melanomunu, klinik bulgular, ayırıcı tanı, tanıda kullanılan araçlar, evreleme yönleriyle ele almayı amaçlamaktadır.

Anahtar Kelimeler:

Konjonktiva melanomu, tanı, prognoz

Giriş

Gözün primer melanomu, orbita, göz kapakları, konjonktiva ve uvea (iris, siliyer cisim ve koroid olarak alt bölümlere ayrılır) olmak üzere gözün dört farklı anatomik yapısında gelişebilir. Konjonktiva melanomu (KM), oküler yüzey neoplazisi olarak kabul edilir ve tüm oküler melanomların %1-7’sini ve beyazlarda uvea melanomlarının ise yaklaşık onda birini oluşturur.¹ Primer akkiz melanozis (PAM) veya mevcut bir konjonktiva nevüsünden köken alabilen veya de novo olarak meydana gelebilen KM, normalde konjonktiva epitelinin bazal tabakasında bulunan nöral krest kökenli melanositlerin malign proliferasyonundan kaynaklanır.²

KM, histopatoloji, genetik profil ve tedavi açısından diğer oküler melanomlardan büyük farklılık gösterir ve klinik uygulamada farklı bir hastalık olarak ele alınmaktadır. Yine de, histopatogenez, moleküler biyoloji ve uzak metastatik patern gibi biyolojik davranışlar açısından KM, mukozal ve kutanöz melanomlara biyolojik olarak uvea melanomlarından daha benzerdir.³ Metastaz paterni KM ve kutanöz melanomlarda genellikle önce bölgesel lenf nodlarına yayılım gösterirken, uvea melanomlarında ise öncelikle hematojen hepatik metastaz görülmektedir.⁴ KM ve kutanöz melanom arasındaki bir diğer ortak özellik, epitele doğru göç eden nöral krest kökenli melanositlerden köken almalarıdır ancak uvea melanom hücrelerini oluşturan melanositler derin mezodermal dokuya göç ederler.

KM, tedavi edilmediği takdirde potansiyel olarak görme ve yaşamı tehdit eden bir tümördür ve 10 yıllık mortalite oranı yaklaşık %30’dur.⁴ Tedavi edilmediğinde lokal nüks, uzak konjonktiva tutulumu veya konjonktivanın substantia propriasında bulunan kan damarları veya lenfatiklerin tutulumu ile bölgesel lenf nodları üzerinden uzak metastaz gelişebilir.¹ Tüm bunlar göz önüne alındığında KM tedavisi, hastalığa dair anlayışımızdaki son gelişmeler doğrultusunda uygun bir yaklaşım gerektirmektedir.

Epidemiology

The current epidemiological data for CM shows an incidence of 0.2-0.8 per million with a race predilection favoring non-Hispanic whites, and even though it is a rare disease, there is an upwards trend in incidence which is mostly attributed to ultraviolet radiation exposure.⁵ It is a disease of middle-aged individuals 55 to 65 years old, and is even rarer in childhood, where less than 1 in 20 conjunctival tumors are malignant. There is no proven sex predilection for CM. In large series of conjunctival specimens in tertiary referral centers, CM constitutes 12-25% of all excised conjunctival tumors and 23-25% of all excised melanocytic conjunctival lesions.⁶ Population-based studies report a lower ratio, including a recent study from Olmsted County, Minnesota reporting 6 melanoma cases out of 504 patients with a conjunctival tumor.⁷ Table 1 shows the incidences reported for CM in recent population-based studies involving Caucasian populations in the Western world.^{3,7,8,9,10,11,12}

Epidemiyoloji

KM hakkındaki mevcut epidemiyolojik veriler, hispanik olmayan beyazlarda daha sık olmak üzere hastalık insidansının milyonda 0,2-0,8 olduğunu göstermektedir ve nadir bir hastalık olmasına rağmen, çoğunlukla ultraviyole radyasyona maruz kalmaya bağlı olduğu düşünülen insidansta bir artış eğilimi vardır.⁵ Elli beş ile altmış beş yaş arası orta yaşlı bireylerde görülen bir hastalıktır ve 20 konjonktiva tümöründen birinden azının malign olduğu çocukluk çağında daha da nadirdir. KM için cinsiyete göre dağılımda kanıtlanmış bir eşitsizlik yoktur. Üçüncü basamak merkezlerindeki büyük konjonktiva örnek serilerinde, KM eksize edilen tüm konjonktiva tümörlerinin %12-25’ini ve eksize edilen tüm melanositik konjonktiva lezyonlarının %23-25’ini oluşturmaktadır.⁶ Popülasyona dayalı çalışmalarda bildirilen oranlar daha düşüktür. Yakın zamanda Olmsted County, Minnesota’da yapılan bir çalışmada konjonktiva tümörü olan 504 hasta arasında 6 melanom olgusu olduğu bildirilmiştir.⁷ Batı dünyasında beyazlar arasında yapılan son popülasyon tabanlı çalışmalarda KM için bildirilen insidanslar Tablo 1’de gösterilmektedir.^{3,7,8,9,10,11,12}

Clinical Findings

CM clinically presents as an elevated macule, plaque, nodule, or diffuse infiltration with varying pigmentation from light brown to dark brown, and in rare cases as an amelanotic mass (Figure 1). Recurrent lesions tend to be lighter compared to primary CM.¹³ Any immobile, melanocytic conjunctival lesion with prominent vascularity should raise suspicion for CM. Nearly one third of CMs can be multifocal.¹⁴ The most common location for CM is the peribulbar conjunctiva near the limbus, especially temporally.⁴ Benign tumors are rarely seen in the extrabulbar conjunctiva (palpebral and forniceal conjunctiva) and caruncle, so any pigmented lesion in this area should raise suspicion for CM.

Klinik Bulgular

KM klinik olarak rengi açık kahverengiden koyu kahverengiye değişen pigmentasyona sahip, nadiren amelanotik olan, yüzeyden yüksek bir makül, plak, nodül veya diffüz infiltrasyon olarak kendini gösterir (Şekil 1). Tekrarlayan lezyonlar primer KM’ye kıyasla daha açık renkli olma eğilimindedir.¹³ Damarları belirgin olan herhangi bir immobil, melanositik konjonktiva lezyonu KM’yi düşündürmelidir. KM’lerin yaklaşık üçte biri çok odaklı olabilir.¹⁴ KM’nin en sık yerleşim gösterdiği yer limbusa yakın, özellikle temporal peribulber konjonktivadır.⁴ Benign tümörler ekstrabulber konjonktiva (forniks ve palpebral konjonktiva) ve karankülde nadiren görülür, bu nedenle bu alandaki herhangi bir pigmentli lezyon KM şüphesi uyandırmalıdır.

Differential Diagnosis

The differential diagnosis of CM includes other melanocytic lesions of the conjunctiva including conjunctival nevus, congenital melanosis, primary or secondary acquired melanosis, extraocular extension of uveal melanoma, metastatic CM of cutaneous origin,¹⁵ pigmented squamous cell carcinoma or papilloma, sebaceous carcinoma, and oncocytoma. A variety of non-melanocytic entities such as Axenfeld nerve loop, pyogenic granuloma, infected epithelial inclusion cyst, post-surgical hematoma, mycosis, mascaroma, argyrosis, pinguecula, and foreign body are the other entities that can mimic CM. In all patients (including pediatric cases), older age, larger mean basal diameter, thicker tumors, hemorrhage, and absence of cysts favor CM rather than conjunctival nevus.⁶ The co-occurrence of an intraocular tumor and a pigmented conjunctival lesion with spared conjunctival epithelium should initially suggest an extraocular extension of the intraocular tumor, because CM only invades the globe in the most advanced cases unless there is a facilitating wound such as previous sclerectomy or cataract incision.¹⁶ Of the entities considered for differential diagnosis, PAM is of particular clinical importance and will be addressed separately below.

Ayırıcı Tanı

KM’nin ayırıcı tanısı konjonktival nevüs, konjenital melanozis, primer veya sekonder akkiz melanozis, uvea melanomunun ekstraoküler uzanımı, kutanöz kökenli metastatik konjonktival melanom gibi konjonktivanın diğer melanositik lezyonlarını, pigmente skuamöz hücreli karsinom veya papillom, yağ karsinomu ve onkositomayı içerir.¹⁵ Axenfeld anomalisi, piyojenik granülom, enfekte epitelyal inklüzyon kisti, cerrahi sonrası hematom, mikozis, maskaroma, argirozis, pingueküla ve yabancı cisim gibi çeşitli melanositik olmayan hastalıklar KM’yi taklit edebilen diğer hastalıklardır. Tüm hastalarda (pediyatrik olgular dahil), ileri yaş, ortalama bazal çapın büyük olması, tümör kalınlığının artması, kanama, ve kist görülmemesi konjonktiva nevüsünden ziyade KM’yi işaret etmektedir.⁶ Bir intraoküler tümör ve konjonktiva epiteli korunmuş bir pigmente konjonktival lezyonun birlikte görülmesi başlangıçta intraoküler tümörün ekstraoküler bir uzantısını akla getirmelidir, çünkü KM daha önce sklerektomi veya katarakt insizyonu gibi kolaylaştırıcı bir yara olmadığı sürece KM sadece en ileri olgularda bulbusu tutar.¹⁶ Ayırıcı tanıda düşünülen hastalıklardan PAM özel bir klinik öneme sahiptir ve aşağıda ayrı bir başlık olarak ele alınmıştır.

Primary Acquired Melanosis

PAM is considered the benign counterpart of CM and is the precursor lesion in 25-75% of CMs, while nearly 50% of PAM with atypia progress to CM.¹⁷ PAM usually presents as unilateral patchy or diffuse superficial pigmentation of the epibulbar conjunctiva with or without waxing and waning (Figure 2). The rest of CM cases not associated with PAM arise from preexisting nevi or de novo, with only 1% of conjunctival nevi found to progress to CM after 7 years of follow-up.^2,15 Additionally, dysplastic nevus syndrome is another possible predisposing condition for CM, although a risk prediction or prognostication for CM or a direct link between the two diseases has yet to be determined. Studies of time trends in CM incidence have revealed that CM lesions have been detected at lower thicknesses and diameters over time, which suggests earlier diagnosis, but tumors as large as 40 mm in largest basal diameter and 15 mm in thickness are still reported in large series.⁶

In general, CM presents nearly a decade later than PAM, which correlates with the process of transformation into melanoma. Similarly, patients with PAM without atypia were found to be younger than those having PAM with atypia, though a similar pattern of progression among the latter two has yet to be determined in humans.¹⁷ The differentiation of PAM with atypia and without atypia is based on histopathology only; however, clinical clues favoring CM versus PAM have been defined as: thickness more than 1 mm, lack of pigment, presence of feeder or intrinsic vessels, cysts, hemorrhage, older age, and tarsal location.⁶

The terminology for what is called PAM today has shifted over time, initially from precancerous melanosis to benign acquired melanosis, then to melanoma in situ,¹⁸ and today PAM represents acquired melanosis with or without atypia.^16,17 Some centers have replaced the term PAM with conjunctival melanocytic intraepithelial neoplasm (C-MIN) with an additional histological grading system based on horizontal epithelial involvement, vertical depth of melanocytic infiltration, and degree of cellular atypia, where the lowest C-MIN score of 0 corresponds to melanosis, 1 corresponds to “PAM with mild atypia”, 2 or 3 corresponds to “PAM with moderate atypia”, 4 corresponds to “PAM with severe atypia”, and a score of 5 or more corresponds to CM in situ.¹⁹ In both cases, either PAM or C-MIN, the lesions are described clinically as flat, usually unilateral, patchy or diffuse, unifocal or multifocal, noncystic melanocytic lesions of the conjunctiva generally seen in Caucasians.

Based on current knowledge, it is now considered overtreatment to perform orbital exenteration, whereas this was once considered the main approach for these lesions.¹⁸ The contemporary approach to PAM treatment lacks standardization and consists of close observation, excision alone or combined with cryotherapy, and topical chemotherapy with mitomycin C, 5-fluorouracil, or interferon-alpha-2-beta.¹⁹ Additional mapping biopsies before commencing treatment may aid in determining the need for brachytherapy in tumors with a high C-MIN score, the extent of the disease (particularly in amelanotic disease),¹⁹ and the degree of atypia at different locations, as the lesion may be multifocal. However, incisional or needle biopsies for CM should be avoided because these procedures are associated with tumor recurrence and iatrogenic seeding.¹ Impression cytology (IC) is also not recommended in melanocytic proliferations of the conjunctiva.²⁰ Our approach to PAM/C-MIN consists of total excision where possible and several incisional biopsies combined with topical 0.04% mitomycin C drops 4 times a day for 2 weeks followed by a 2-week drop-free period, for at least 2 cycles, targeting residual or resistant areas in more extensive cases. Extensive PAM or PAM with atypia should be approached with vigilance, as PAM with atypia has a 13% risk of conversion to CM as opposed to 0% in PAM without atypia, and each clock hour increase in the extent of the lesion increases the likelihood of CM 1.7 times.²¹ Histologically, PAM with atypia is considered to pose a higher risk of progression to melanoma with increasing number of epithelioid melanocytes and when there is intraepithelial pagetoid spread.¹⁶ Additionally, the risk of progression to CM increases with increasing clinical extent of PAM.²¹

Primer Akkiz Melanozis

PAM, KM’nin benign karşıtı olarak kabul edilir ve KM’lerin %25-75’inde öncül lezyondur. Atipi izlenen PAM’nin yaklaşık %50’si KM’ye ilerler.¹⁷ PAM genellikle epibulber konjonktivanın tek taraflı yamalı veya diffüz yüzeysel pigmentasyonu olarak ortaya çıkar, hastalık seyrinde artma ve azalma izlenebilir (Şekil 2). PAM ile ilişkili olmayan KM olgularının geri kalanı ise mevcut bir nevüsten veya de novo olarak gelişir. Konjonktiva nevüslerinin 7 yıllık takipte sadece %1’inin KM’ye ilerlediği bulunmuştur.^2,15 Ayrıca, displastik nevüs sendromu, KM için oluşturduğu risk veya prognostik değeri bilinmese ve iki hastalık arasında doğrudan bir bağlantı henüz belirlenmemiş olsa da, KM için başka bir olası predispozan hastalıktır. KM insidansında zaman eğilimleri hakkında yapılan çalışmalar, KM lezyonlarının zaman içinde daha düşük kalınlıklarda ve çaplarda tespit edildiğini ortaya koymuştur. Bu da tanının daha erken konduğunu düşündürmektedir ancak en büyük bazal çapı 40 mm ve kalınlığı 15 mm kadar olan büyük tümörler günümüzde hala geniş hasta serilerinde rapor edilmektedir.⁶

Genel olarak, KM, PAM’den yaklaşık on yıl sonra ortaya çıkar ve bu da melanoma dönüşüm süreciyle koreledir. Benzer şekilde, atipi içermeyen PAM hastalarının atipi içeren PAM hastalarından daha genç olduğu bulunmuştur, ancak insanlarda bu iki hastalığın progresyon paterninin benzer olup olmadığı henüz belirlenmemiştir.¹⁷ PAM’nin atipi içerip içermediği histopatolojik olarak ayırt edilebilmektedir; ancak, klinik olarak KM’nin PAM’den daha olası olduğunu işaret eden ipuçları şu şekilde tanımlanmıştır: 1 mm’den fazla kalınlık, pigment eksikliği, besleyici veya intrensek damarların varlığı, kistler, kanama, ileri yaş ve tarsal yerleşim.⁶

Bugün PAM olarak adlandırılan hastalığın terminolojisi başlangıçta prekanseröz melanozisten benign akkiz melanozise, daha sonra melanoma in situ’yazaman içinde değişim göstermiştir,¹⁸ ve bugün PAM atipi içeren veya içermeyen akkiz melanozis olarak kabul edilmektedir.^16,17 Bazı merkezler PAM teriminin yerine konjonktival melanositik intraepitelyal neoplazm (C-MIN) terimini kullanmaya başlamış ve yatay epitel tutulumu, melanositik infiltrasyonun dikey derinliği ve hücresel atipi derecesine dayanan ek bir histolojik derecelendirme sistemi geliştirmişlerdir. Bu derecelendirme sisteminde en düşük C-MIN skoru olan 0 melanozise karşılık gelir, 1 “hafif atipi” içeren PAM’ye, 2 veya 3, “orta derecede atipi” içeren PAM’ye, 4, “şiddetli atipi” içeren PAM’ye karşılık gelmektedir ve 5 veya üzeri ise KM in situ anlamına gelmektedir.¹⁹ Her iki durumda da, PAM veya C-MIN, klinik olarak lezyonlar konjonktivanın düz, genellikle tek taraflı, parçalı veya diffüz, unifokal veya multifokal, kistik olmayan melanositik lezyonları olarak tanımlanır ve genellikle beyaz ırkta görülür.

Mevcut bilgilere dayanarak, bir zamanlar bu lezyonlar için orbita egzenterasyonu ana yaklaşım olarak kabul edilirken, şimdi aşırı tedavi olarak kabul edilmektedir.¹⁸ PAM tedavisinde güncel yaklaşım standardizasyondan yoksundur ve yakın izlem, tek başına veya kriyoterapi ile kombine eksizyon ve mitomisin C, 5-florourasil veya interferon-alfa-2-beta ile topikal kemoterapiyi içermektedir.¹⁹ Yüksek C-MIN skoruna sahip tümörlerde tedaviye başlamadan önce yapılacak ek haritalama biyopsileri brakiterapi ihtiyacını, hastalığın düzeyini (özellikle amelanotik hastalıkta)¹⁹ ve lezyon multifokal olabileceği için farklı bölgelerdeki atipi derecesini belirlemeye yardımcı olabilir. Bununla birlikte, KM’de insizyonel ve iğne biyopsileri yapılmamalıdır çünkü bu işlemler tümör nüksü ve iatrojenik tohumlama ile ilişkilidir.¹ Konjonktivanın melanositik proliferasyonlarında impresyon sitolojisi de (İS) önerilmemektedir.²⁰ PAM/C-MIN’ye yaklaşımımız, mümkünse total eksizyon ve birkaç insizyon biyopsisi ile kombine en az iki tur 2 hafta boyunca günde 4 kez topikal %0,04 mitomisin C damla ve 2 haftalık tedavisiz dönemden oluşmaktadır ve daha ileri olgularda rezidüel veya dirençli alanları hedef almaktadır. Atipi içermeyen PAM’nin KM’ye dönüşme riski %0 iken, atipi içeren PAM’de bu risk %13 olduğundan ve lezyonun boyutundaki her saatlik artış KM olasılığını 1,7 kat artırdığından, atipi içeren PAM ve yaygın PAM’ye dikkatle yaklaşılmalıdır.²¹ Histolojik olarak atipi içeren PAM’de, epiteloid melanosit sayısı arttıkça ve intraepitelyal pagetoid yayılım izlenmesi durumunda melanoma ilerleme riskinin daha yüksek olduğu düşünülmektedir.¹⁶ Ayrıca, PAM’nin klinik düzeyi ilerledikçe KM’ye ilerleme riski de artmaktadır.²¹

Histopathology

Detecting the atypical melanocytes of CM can be challenging, particularly when composed purely of small polyhedral cells. The pathological diagnosis of CM is made when atypical melanocytes are seen to invade the substantia propria, with loss of maturation and loss of normal polarity.¹⁵ CM can be composed of 4 different cell types in variable proportions: small polyhedral cells, epithelioid cells, balloon cells, and spindle cells.¹⁷ Features that favor melanoma rather than nevus histopathologically are intraepithelial component of PAM with atypia displaying pagetoid growth, intraepithelial radial extension beyond the lateral edge of invasion of the substantia propria, inflammation at the base of the lesion, mitotic activity, loss of normal polarity, and production of tyrosinase at the base of the lesion.¹⁶ Invasion of the substantia propria is required for definitive diagnosis of CM; however, in both PAM and CM, atypical melanocytes can show nesting in the epithelial junction and pagetoid spread into the epithelium, where prominent atypical features such as nuclear pleomorphism, prominent nucleoli, atypical mitoses, and abundant cytoplasm favor CM.¹⁶

Histopatoloji

KM özellikle tamamıyla küçük polihedral hücrelerden meydana geldiğinde atipik melanositleri tespit etmek zor olabilir. KM’nin patolojik tanısı, matür olmayan ve normal polaritenin izlenmediği atipik melanositlerin substantia propriayı invaze ettiğinin görülmesi ile konur.¹⁵ KM, şu 4 farklı hücre tipinin değişen oranlarda birlikte bulunması ile oluşabilir: küçük polihedral hücreler, epiteloid hücreler, balon hücreleri ve iğ hücreleri.¹⁷ Histopatolojik olarak nevüs yerine melanomu destekleyen özellikler, atipi içeren PAM’nin intraepitelyal bileşenleridir. Bunlar pagetoid büyüme, substantia propria invazyonunun lateral kenarını aşan intraepitelyal radyal uzanım, lezyonun tabanında enflamasyon, mitotik aktivite, normal polaritenin kaybı ve lezyon tabanında tirozinaz üretimidir.¹⁶ KM’nin kesin tanısı için substantia proprianın invazyonu şarttır; ancak hem PAM hem de KM’de atipik melanositler epitel kavşağında yerleşebilir ve epitele pagetoid yayılımı gösterebilir; burada nükleer pleomorfizm, belirgin nükleolus, atipik mitozlar ve sitoplazmanın büyük olması gibi belirgin atipi özelliklerinin görülmesi KM’yi destekler.¹⁶

Diagnostic Tools

As for all conjunctival lesions raising suspicion for malignancy, the gold standard for CM diagnosis relies on histopathology.²² However, there are some adjuvant diagnostic tools which aid in differential diagnosis.

Tanı Araçları

Malignite şüphesi olan tüm konjonktival lezyonlarda olduğu gibi, KM tanısı için altın standart histopatolojidir.²² Ancak, ayırıcı tanıya yardımcı olan bazı adjuvan tanı araçları bulunmaktadır.

a) Biyomikroskopik Kayıtlar ve İzlem:

Konjonktival melanositik lezyonlar ilk ve sonraki izlemlerde fotoğraflanmalı ve klinik haritalama, yayılımın saat dakika cinsinden değeri ve Damato ve Coupland.²³ tarafından tanımlanan şekilde şematik çizimi yapılmalıdır. Her izlemde kapsamlı biyomikroskopik muayene yapılmalı ve göz kapağı derisi, eversiyon ile palpebral konjonktiva, forniks konjonktivası, tarsal konjonktiva, karünkül, plika, punktum, bulber ve bulber olmayan konjonktivanın diğer tüm görünür bölümlerini içerecek şekilde tüm konjonktiva yüzeyleri görüntülenmelidir. Mevcutsa kornea tutulumuna dikkat edilmelidir. Tümörün altta yatan yapılara adheransı, hem ayırıcı tanıda hem de cerrahi planlamada yol gösterici olduğu için pamuklu çubuk kullanılarak test edilmelidir. KM’den şüphelenildiğinde tercih edilen yaklaşım, lezyonun total olarak eksize edilmesidir; ancak, hangi PAM lezyonunun KM’ye dönüşeceğini klinik olarak belirlemek mümkün olmadığından, PAM lezyonları izlenirken seri fotoğraflama ve şematik kayıtlar çok önem arz etmektedir.

b) İmpresyon Sitolojisi

KM’nin de dahil olduğu pigmentli konjonktiva lezyonlarının İS hakkında az sayıda çalışma bulunmaktadır.^24,25 Bunlar arasında yer alan ve Paridaens ve ark.²⁵ tarafından yapılan çalışmada 9’u KM olan 24 hastadan oluşan hasta serisinde İS ile histopatoloji arasında %74 uyum olduğu bildirilmiştir. KM olgularından sekizi İS değerlendirmesi için uygun görülmüş ve 8 olgunun 7’sinde İS daha sonra biyopsi ile kanıtlanan KM tanısını doğrulamıştır. Yedi atipi içeren PAM olgusunun 4’üne İS ile doğru tanı konmuştur.²⁵ Keijser ve ark.²⁴ 182 hastadan alınan 294 yayma ve 157 histoloji örneği ile yaptıkları çalışmalarında, konjonktival pigmentli lezyonlarda İS’nin %85 duyarlılığa, %78 özgüllüğe, %59 pozitif öngörü değerine ve %93 negatif öngörü değerine sahip olduğunu bildirmişlerdir. İS’de evre 3 ve 4 olan lezyonlar için hızlı eksizyon önermişlerdir, ancak evre 0 lezyonların %35’inde (tanı için yetersiz materyal), evre 1 lezyonların %6’sında (normal konjonktiva hücreleri) ve evre 2 lezyonların %7’sinde (hafif atipi içeren melanositler) İS’den sonraki 6 ay içinde KM gelişmiştir.²⁴ Bu bulgular ışığında, İS sadece yüzeyel epitel hücrelerini değerlendirdiğinden, daha derin lezyon bileşenlerini değerlendirmediğinden ve fırça sitolojisi ile örneklerde morfolojik değişiklikler indüklenebildiğinden, Amerikan Kanser Ortak Komitesi [American Joint Committee on Cancer (AJCC)] kılavuzunun güncel veya 8. baskısında İS önerilmemektedir.²⁰

c) Dermoskopi

Dermoskopi, özellikle pigmentli deri lezyonlarının in vivo mikroskobik görüntüleme yöntemidir. Yakın zamanda yapılan 147 konjonktiva lezyonunun dermoskopik görüntüleme ile değerlendirildiği bir çalışmada, 8 lezyonun kahverengi pigmentasyonlu KM olduğu ve yapısı olmayan düzensiz dağılım gösteren noktalardan oluşan bir dermoskopik paterne sahip olduğu bildirilmiştir.²⁶ KM’nin PAM’den ayırıcı tanısında, bu serideki PAM lezyonlarında noktalar diffüz dağılıma sahipti ve pigmentli konjonktiva lezyonlarında episklera ve skleranın tutulmadığının bir göstergesi olarak, lezyonun kenarında pigmentli lezyonun çoklu epitel katlantıları yaptığını gözlemlemişlerdir ve bu bulguyu “bayrak işareti” olarak tanımlamışlardır.²⁶ Dermoskopi ve dijital yüzey dermoskopisinin, biyomikroskopi için tamamlayıcı görüntüleme yöntemi olup olmayacağı, örneklem sayısının düşük olması nedeniyle tartışmalıdır.

d) Pompa Sondalı Mikroskopi

Pompa sondalı mikroskopi (“pump probe microscopy”), yüksek spasyal çözünürlüğe sahiptir ve farklı melanin tiplerini ayırt etmek için iki renkli bir pals lazer kaynağı kullanır. Wilson ve ark.²⁷ konjonktival nevüs, PAM ve KM’de melanin içeriğinin kalitatif ve kantitatif olarak farklılaştığını göstermişlerdir.Yazarlar, bu görüntüleme yönteminin biyolojik ve fotokimyasal özelliklerden yararlanarak nükslerin saptanmasına ve cerrahi sınırların değerlendirilmesine yardımcı olacağını ileri sürmüşlerdir.²⁷ Benzer şekilde Robles ve ark.²⁸, invaziv pigmentli konjonktival lezyonların bu yöntemle non-invaziv eşdeğerlerinden %92,3 duyarlılık ve %97,5 özgüllük ile ayırt edilebildiğini bildirmiştir.²⁸

e) Ön Segment Optik Koherens Tomografi (ÖS-OKT)

Ön segment optik koherens tomografi, ön kamara anatomisinin ve lezyonun ön sınırının görüntülenmesi açısından ultrason biyomikroskopi (UBM) görüntülemeden daha üstündür, ancak optik gölgeleme nedeniyle daha büyük ve pigmentli tümörlerin arka tabakalarını gösterememektedir. Yüksek tarama derinliği ve aksiyel çözünürlüğe sahip olan yüksek çözünürlüklü OKT’de, konjonktiva nevüsleri ve KM’de bazal epitel tabakaları yoğun hiperreflektif görünür ve KM, nevüslerden çoğu KM’de izlenen yoğun arka gölgelenme ile ayrılır.²⁹

f) İn Vivo Konfokal Mikroskopi (İVKM)

İn vivo konfokal mikroskopi, ışık kaynağı ile aynı noktada yansımayı kaydeden, yakın kızılötesi lazer kullanan bir ön segment görüntüleme yöntemidir. Hastalığın tedavisinde çok önemli olan derinlik veya kalınlık bilgisini sağlamadığı için KM’de kullanımı sınırlıdır. İVKM ile KM’de, uvea melanomunun ekstraskleral uzantısında olduğu gibi çekirdekleri belirgin ve nükleolusları büyük olan atipik, yüksek oranda reflektif hücreler gösterilebilir. Atipi içeren ve içermeyen PAM’nin birbirinden ayrılmasında yararlı olabilir çünkü atipi içeren PAM’de epitel boyunca geniş bir dendritik hücre ağı ve hiperreflektif granüller izlenrken, atipi içermeyen PAM’de bu bulgular bazal tabaka ile sınırlıdır. KM için bir tanı aracı olarak İVKM’nin konjonktiva malign tümörlerin tanısında %100 duyarlılığa ve %78 özgüllüğe sahip olduğu bildirilmiştir.³⁰ İVKM’de malign melanositleri taklit eden hiperreflektif Langerhans hücrelerinin bulunması malign konjonktiva tümörlerinin hatalı tanısının ana nedeni olarak kabul edilir.³⁰

g) Ultrason Biyomikroskopisi (UBM)

UBM bir tanı aracı olarak KM’de hastalığın yayılımı ve kalınlığını belirlemek, tümör sınırlarını görüntülemek ve KM’nin intraoküler invazyonunu veya uvea melanomunun ekstraoküler yayılımını dışlamak amacıyla kullanılabilir. UBM, pigmentli konjonktiva lezyonlarının daha az optik gölgeleme ile daha yüksek çözünürlükte ve ÖS-OKT’ye kıyasla daha geniş bir alanın görüntülenmesine olanak sağlamasına rağmen, yüksek frekanslı transdüserler nedeniyle penetrasyon derinliği hala 4-5 mm ile sınırlıdır.

h) Fotoakustik Görüntüleme

İn vivo fotoakustik görüntüleme, albino farelerde oluşturulan KM’nin bir hayvan modelinde KM tanısı ve büyümenin izlenmesi için non-invaziv bir yöntem olarak kısa bir süre önce tanımlanmıştır.³¹ Prensip melaninin fotoakustik sinyal yoğunluğuna dayanır ve amaç fotoakustik tomografi yapmaktır. Yazarlar fotoakustik sinyalin total ve melanotik tümör hacmi ile iyi korelasyon gösterdiği sonucuna varmışlardır.³¹ Ancak yine de, bu görüntüleme yönteminin değişen pigmentasyon ve melanin içeriğine sahip tümörlerle insan gözlerinde farklı klinik çalışmalarda doğrulanması gerekir.

i) Metastatik Tarama ve Sistemik Tetkik

KM’nin klinik muayenesinden sonra, derin sklera invazyonu veya intraoküler, orbital veya sinüs invazyonu şüphesi varsa bilgisayarlı tomografi (BT) veya manyetik rezonans görüntüleme (MRG) yapılmalıdır.²⁰ Ön kamara açısının invazyonu gonyoskopi ile değerlendirilmelidir. UBM, siliyer cisimi içeren bulbusun ön bölümü ve skleranın en ön kısmının görüntülenmesinde yardımcıdır. Bowman membranı korneanın daha derin invazyonuna karşı doğal bir bariyer görevi görür. Bu nedenle cerrahi eksizyon sırasında membranın intakt kalmasına dikkat edilmelidir. Nazolakrimal pasaj ve diğer çevre dokuların da KM ile invazyonu pagetoid yayılımı ile mümkündür. Konjonktivanın substantia propriası, kan damarları ve lenfatikler bakımından zengin gevşek bağ dokusundan oluştuğundan, KM metastazı lenfatik veya hematojen yollarla meydana gelebilir. Lenfatik metastaz için primer bölgeler, preauriküler, posterior auriküler, submandibular ve servikal lenf nodlarını içeren baş ve boynun bölgesel drenajını alan lenf nodlarıdır.³² Hematojen yayılım vücudun hemen hemen her yerinde meydana gelebilir, ancak uzak hematojen metastaz için en yaygın bölgeler akciğerler, beyin, karaciğer ve kemiklerdir.^32,33 Bölgesel lenfatiklerin tutulumu olmaksızın uzak metastazlar nadir değildir.³³ Bu nedenle KM’de yıllık akciğer grafisi ve kraniyal MRG ile metastaz izlemi önerilebilir. KM’nin metastatik tarama protokolü yılda iki kez, baş ve boyun lenf nodlarının klinik muayenesi, karaciğer fonksiyon testleri, karaciğer ultrasonu, akciğer filmi, ülserasyonlu >2 mm lezyonlar için sentinel lenf nodu biyopsisi ve burun kanaması, epifora, koku duyusunda değişiklik ve burun tıkanıklığının sorgulanmasından oluşur.³⁴ KM’de pozitron emisyon tomografisi/BT’nin (PET/BT) değeri sınırlıdır. Günümüzde preoperatif metastaz tarama yöntemi olarak değil ancak seçilen hastaların takibinde veya yeniden evrelenmesinde yararlı bir yöntem olarak önerilmektedir.

j) Sentinel Lenf Nodu Biyopsisi (SLNB)

KM’de, drenaj lenf nodlarında bölgesel metastazın uzak metastazın bir öncüsü olduğu kavramı, lenf nodlarının klinik tutulumu olmadan uzak metastazın meydana gelebilmesi nedeniyle kısmen yeniden sorgulanmalıdır.^3,33 Ancak yine de, bu olgularda bölgesel lenf nodlarının mikrometastatik durumu değerlendirilmelidir. KM’de 10 yıllık tahmini kümülatif lenf nodu metastazı insidansı %11-28 arasındadır ve KM metastazı gelişenlerin %45’inde başlangıçta lenf nodlarında metastaz vardır.³² SLNB yapılmasının gerekçesi, hastanın sağkalım açısından lenf nodu eksizyonundan fayda göreceği varsayılarak, belirgin klinik oluşmadan önce lenfatik metastazın saptanmasıdır. 2008’de Tuomaala ve Kivelä³⁵, SLNB’yi yapılması önerilen KM’leri belirlemek için bir kılavuz hazırlamış ve bu kılavuzda >2 mm kalınlığa sahip ve limbal olmayan tümörlerde SLNB yapılmasını önermişlerdir. Yazarların önerileri, kalınlığı 2 mm’den fazla olmayan tümörlerin başlangıç veya sistemik metastazlarının kümülatif insidansının 10 yılda %5 ve kalınlığı 2 mm’den büyük olan tümörlerde ise 5 yılda yaklaşık %20 olduğu ve limbal tümörlerin başlangıç veya sistemik metastazlarının kümülatif insidansının 10 yılda %10’dan az ve limbal olmayan tümörlerde ise 5 yılda yaklaşık %20 olduğu bilgisine dayanmaktadır.³⁵ SLNB eksizyonel cerrahi sırasında yapılmıştır.³⁵ 2015 yılında Aziz ve ark.³⁶ SLNB yapılması gereken yüksek riskli klinik ve patolojik özellikleri limbal olmayan yerleşim, kalınlığın 2 mm’den fazla olması, patoloji üstünde ülserasyon ve mitotik belirtilerin birden fazla olması şeklinde genişletmiştir. Histopatolojik olarak ülserasyon, tümör üzerindeki epitelin kaybı anlamına gelir ve hem lenf nodu hem de uzak metastazlarla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle kalınlığı <2 mm olsa bile ülserasyon gösteren tümörlerde de SLNB yapılması düşünülmelidir. Bazı gruplar intraoperatif SLNB ile lenf nodlarının daha iyi görüntülendiğini ileri sürmektedir. Bu bilgiye dayanarak intraoperatif SLN değerlendirmesi önerilir, ancak olası iatrojenik tümör disseminasyonundan kaçınmak veya yüksek risk faktörleri için ayrıntılı histopatolojik değerlendirmeye zaman sağlamak amacıyla başka gruplar tarafından bu görüşe karşı çıkılmaktadır.^36,37 Pozitif bir SLN tespit edildiğinde boyun diseksiyonu planlanmalıdır ve hastalığın derecesine bağlı olarak radyoterapi, kemoterapi, yüksek doz interferon veya biyokemoterapi şeklinde adjuvan tedaviler önerilebilir.³³ KM’de SLNB’nin pozitiflik oranı %11 ila %16 arasındadır ve bildirilen yanlış negatiflik oranı (örneğin SLNB ile mikrometastazların dışlanmasına rağmen izlem sırasında nodal metastaz gelişimi) %8’e kadar düşmektedir. Bununla birlikte, izlem süresi açısından yanlış negatifliğin tanımı konusunda bir fikir birliği bulunmamaktadır.³⁷ SLNB’yi destekleyen yakın tarihli bir çalışmada Esmaeli ve ark.³⁸ ardışık 88 hastanın 31’ine SLNB yapmış ve SLN sonucunun pozitif olması ile hastalıksız sağkalım arasında anlamlı ilişki olduğunu bildirmiştir. Yazarlar SLN pozitifliğinin prognozun güçlü bir belirteci olduğu ve bu nedenle yüksek riskli hastaların sınıflandırılmasında ve adjuvan tedavi alacak hastaların belirlenmesinde SLNB’nin yardımcı olduğu sonucuna varmışlardır.³⁸

Prognosis

To date, a large number of population-based or clinical studies have reported local recurrence rates, 5-year and 10-year survival rates, risk factors for local recurrence, and risk factors for distant metastasis. These factors, described mostly in the last decade, can be classified as clinical and histopathological.

Prognoz

Günümüze kadar yapılan çok sayıda popülasyon bazlı veya klinik çalışmada lokal nüks oranları, 5 yıllık ve 10 yıllık sağkalım oranları, lokal nüks için risk faktörleri ve uzak metastaz için risk faktörleri bildirilmiştir. Çoğunlukla son on yılda tanımlanan bu faktörler klinik ve histopatolojik olarak sınıflandırılabilir.

a) Klinik

Lokal nüks oranları, mortalite oranları ve hastalık prognozuyla ilişkili klinik faktörler Tablo 2’de listelenmiştir.^{2,3,9,10,14,32,39,40,41,42,43,44,45,46}Yetmiş hastanın dahil edildiği yakın tarihli bir çalışmada irisin açık renk olması ve tümör pigmentasyonunun düşük olması ile ilişkilendirilmiş ve tümör pigmentasyonunun az olması hem tekli hem çok değişkenli analizlerde metastaz oluşumu ve ölümle ilişkili bulunmuştur.⁴⁷ Nüks, çok değişkenli analizde düşük tümör pigmentasyonu ile ilişki bulunurken tek değişkenli analizde ilişkili bulunmamıştır.⁴⁷ Bu bilgi, 177’i nüks gelişen olgudan oluşan toplam 444 KM olgusunun dahil edildiği büyük bir seri ile doğrulanmıştır. Bu çalışmada primer tümör pigmentasyonunun düşük olması ile yüksek nüks oranı, nükslerin düşük pigmentasyonlu olması, metastaz ve ölüm riskinin yüksek olması ilişkili bulunmuş, ancak düşük pigmentasyonlu nükslerin metastaz veya ölüm riski taşımadıği bildirilmiştir.¹³

b) Histopatolojik

KM için kötü prognoz ve artmış mortalite ile ilişkili histopatolojik kriterler tümörle ilişkili lenfanjiyogenez varlığı, tümörün lenfositik infiltrasyon göstermesi, tümör kalınlığının 2 mm’den fazla olması, yüzey ülserasyonu varlığı, invazyon derinliğinin artması, cerrahi olarak tamamen çıkartılamaması, mitotik belirti sayısının 10 yüksek büyütme alanında 5’ten fazla olması, pagetoid büyüme paterni ve fokal enflamasyon izlenmemesidir.¹⁷ KM’nin kökeninin prognoz üzerinde doğrudan bir etkisi yoktur, ancak PAM kaynaklı KM’lerin tekrarlama eğilimi vardır.¹⁷ PAM eksizyonu sonrası cerrahi sınırların tömürden temiz olması durumunda nüks oranının 5 yılda %26, 15 yılda ise %65 olduğu bildirilmiştir.²

Moleküler düzeyde, kemokinler ve kemokin reseptörleri, konjonktiva melanomunu da içeren çeşitli malignitelerin metastatik yayılımı destekleyen potansiyel trofik faktörler olarak çalışılmıştır.⁴⁸ Kemokin reseptörleri CXCR4 ve CCR10 için immünreaktivite skorlarının, melanositik konjonktiva lezyonlarının KM’ye ilerlemesi ile ilişkili olduğu ve nevüsle melanom arasında anlamlı farklılıklar olduğu ve CXCR4 upregülasyonunun KM’nin metastatik potansiyeli ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.⁴⁸

Staging

In order to clinically and histopathologically classify CM, a few decades ago the Clark-McGovern classification of cutaneous melanoma was adapted with partial success and certain limitations, mainly because the conjunctiva lacks a papillary dermis, unlike skin, and vertical growth of the lesion cannot be assessed properly. On a macroscopic level, the disease can be classified as focal/nodular or diffuse/widespread. Unlike CM without PAM, CM with PAM mostly exhibits other risk factors for metastasis such as melanocytic atypia and palpebral conjunctiva involvement; therefore, CM with and without PAM should be classified separately.

The most recent AJCC tumor (T), node (N), metastasis (M) classification system offers a classification for CM based on tumor location and size (T), lymph node status (N), and presence of metastasis (M) (Table 3).²⁰ In this classification system, lower T grades correlate with less extensive disease, and according to the 7^th edition of the AJCC TNM classification, CM survival was found to correlate with local recurrence, lymph node metastasis, and death, with T1 tumors representing less risk than T2 and T3 disease.⁴⁹ The term Tis, standing for melanoma in situ, was first introduced in the 7^th edition, together with separation of caruncular tumors from the rest of the nonbulbar locations, and further modifications made in the latest 8th edition include regarding Tis as a pathological diagnosis, reclassification of the depth of substantia propria invasion with a threshold of 2 mm in pathologic staging, and removal of biopsy criteria from the N0 category.²⁰ It is also advised that the term PAM should also be used clinically and the underlying process, whether melanosis or melanocytosis, together with the extent should be reported pathologically.²⁰

Validation of the 8^th edition of the AJCC classification of CM was conducted in a large-scale, multicenter international study including 288 eyes of 288 patients. The study confirmed higher mortality rates in cT2 and cT3 tumors than in cT1 as well as higher mortality rates in pT2 and pT3 tumors compared to pT1.⁵⁰ Furthermore, tumor thickness, ulceration, and tumor invasion but not caruncle or plica involvement were identified as independent risk factors for mortality.⁵⁰ Despite having a large cohort for such a rare cancer, this study lacked subgroup analysis and considered metastasis equivalent to mortality. Esmaeli⁵¹ further emphasized pathologic factors such as tumor thickness and ulceration as prognostic predictors and suggested incorporating these factors into the AJCC classification. A detailed subgroup analysis of cumulative mortality between pT1a, pT1b, pT2a, and pT2b was also recommended in order to study the exact effect of tumor thickness on mortality.⁵¹ Other authors have expanded the factors to be incorporated into future AJCC classifications by adding positive SLNB as a prognostic factor.^36,49 Tumor thickness and histologic ulceration were reported as the strongest predictors for nodal metastasis, distant metastasis, and melanoma-related death, rather than bulbar versus nonbulbar location and caruncular versus noncaruncular location.³⁸ This is in part due to the discrepancy between clinical and pathological classification of T-categories, where Tis can correspond to a broad range of clinical T-categories, T1, T2, and even T3.³⁸ This problem is overcome by excluding Tis from metastasis analyses, which made it possible to purely study the effects of thickness and ulceration, as Tis lesions are not expected to cause distant metastases or death.³⁸ Overall, it is likely that tumor thickness and ulceration will be more distinctively incorporated in future AJCC classifications, similar to that of cutaneous melanoma.

Evreleme

KM’yi klinik ve histopatolojik olarak sınıflandırmak için, birkaç on yıl önce kutanöz melanomun Clark-McGovern sınıflandırması kısmi başarı ve belirli kısıtlılıklar ile uyarlanmıştır, çünkü özellikle konjonktiva deriden farklı olarak papiller dermisten yoksundur ve lezyonun dikey büyümesi düzgün bir şekilde değerlendirilememektedir. Makroskopik düzeyde hastalık fokal/nodüler veya diffüz/yaygın olarak sınıflandırılabilir. PAM ile birlikte olmayan KM’nin aksine, PAM ile birlikte görülen KM’de çoğunlukla melanositik atipi ve palpebral konjonktiva tutulumu gibi metastaz için diğer risk faktörleri mevcuttur; bu nedenle PAM ile birliktelik gösteren ve göstermeyen KM ayrı ayrı sınıflandırılmalıdır.

KM için en güncel AJCC Tümör (T), Nod (N), Metastaz (M) evrelemesi tümör yeri ve boyutuna (T), lenf nodu durumuna (N) ve metastaz varlığına (M) göre bir evreleme yapılmasına olanak sağlamaktadır (Tablo 3).²⁰ Bu evreleme sisteminde, T evresinin düşük olması, daha az yayılımın ile koreledir. AJCC 7. TNM evrelemesine göre, KM’de sağkalım lokal nüks, lenf nodu metastazı ve ölüm ile koreledir ve T1 tümörlerin T2 ve T3 hastalıktan daha az risk oluşturduğu bulunmuştur.⁴⁹ Karunküler tümörlerin diğer bulber olmayan tümörlerden ayrılması ve melanom in situ anlamına gelen Tis teriminin kullanımı ilk olarak 7. TNM evrelemesinde başlamıştır ve güncel 8. sürümde ise geliştirilmiştir. Yapılan güncellemeler Tis ile ilgili patolojik tanı, patolojik evrelemede substantia propria invazyonun için 2 mm derinlik eşiğinin belirlenmesi ve biyopsi kriterlerinden N0 kategorisinin çıkarılması yer almaktadır.²⁰ Ayrıca PAM teriminin klinik olarak da kullanılması ve altta yatan sürecin, melanoz veya melanositoz olsun, hastalığın yayılımı ile birlikte patolojik olarak raporlanması önerilmektedir.²⁰

KM’nin 8. AJCC evrelemesi, 288 hastanın 288 gözünü içeren geniş ölçekli, çok merkezli uluslararası bir çalışma ile sınanmıştır. Çalışmada cT2 ve cT3 tümörlerin cT1’e göre ve pT2 ve pT3 tümörlerin ise pT1’e göre daha yüksek mortalite oranına sahip olduğu doğrulamıştır.⁵⁰ Ayrıca tümör kalınlığı, ülserasyon ve tümör invazyonunun mortalite için bağımsız risk faktörleri olduğu ancak karünkül veya plika tutulumu ise bağımsız risk faktörler olmadığı bildirilmiştir.⁵⁰ Bu kadar nadir bir kanser için geniş bir kohorta sahip olmasına rağmen, bu çalışmada alt grup analizleri yapılmamıştır ve metastazın mortaliteye eşdeğer olduğu varsayılmıştır. Esmaeli⁵¹ tümör kalınlığı ve ülserasyon gibi patolojik faktörlerin prognostik belirteçler olduğunun altını çizmiş ve bu faktörlerin AJCC evrelemesine dahil edilmesini önermiştir. Tümör kalınlığının mortalite üzerindeki kesin etkisini incelemek için pT1a, pT1b, pT2a ve pT2b’nin kümülatif mortalitelerinin ayrıntılı bir alt grup analizinin yapılması da önerilmiştir.⁵¹ Diğer çalışmalarda, pozitif SLNB’nin bir prognostik faktör olarak gelecekte AJCC evrelemesine dahil edilecek faktörler arasına eklenebileceği belirtilmiştir.^36,49 Tümörün bulber yerleşimli olup olmadığı veya karünküler yerleşimli olup olmadığından ziyade tümör kalınlığı ve histolojik ülserasyonun, nodal metastaz, uzak metastaz ve melanoma bağlı ölüm için en güçlü belirteçler olduğu bildirilmiştir.³⁸ Bu kısmen, T kategorisinin klinik ve patolojik sınıflandırması arasındaki tutarsızlıktan kaynaklanmaktadır çünkü Tis T1, T2 ve hatta T3 olmak üzere çok çeşitli klinik T kategorisine girebilmektedir.³⁸ Bu sorun, Tis lezyonları metastaz analizinden çıkartarak çözülmektedir. Tis lezyonların uzak metastazlara veya ölüme neden olması beklenmediğinden, bu sayede kalınlık ve ülserasyonun etkilerini tam olarak değerlendirmek mümkün olmaktadır.³⁸ Sonuç olarak, kutanöz melanoma benzer şekilde, tümör kalınlığı ve ülserasyonun, gelecekte AJCC evrelemesine daha belirgin bir şekilde dahil edilmesi olasıdır.

Sonuç

KM nadir görülen bir hastalık olarak kabul edilmesine rağmen, genel sağkalım üzerinde ciddi bir etkisi olabilir. Özellikle bazı hasta serilerinde insidansının artış eğilimi gösterdiği bildirilmektedir. Hastalığın tanısında, ek bulgularının belirlenmesinde ve izleminde biyomikroskopi vazgeçilmez iken, diğer görüntüleme yöntemleri yardımcı araçlar olarak kullanılabilmektedir ancak bu yöntemlerin kendi kısıtlılıkları bulunmaktadır. Literatürde önerilen endikasyonlar için metastatik testler ve SLNB yapılmalıdır. Genel sağkalım için daha kesin göstergeler oluşturacak yeni prognostik faktörler tanımlandığından evreleme sistemi hala geliştirilmeye devam etmektedir.

Etik

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: H.K., İ.K., Konsept: H.K., İ.K., Dizayn: İ.K., Veri Toplama veya İşleme: İ.K., Analiz veya Yorumlama: İ.K., Literatür Arama: İ.K., Yazan: H.K., İ.K.,

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.

a) Slit-lamp Biomicroscopy Documentation and Follow-up

Photographic documentation of the conjunctival melanocytic lesion should be carried out initially and at follow-up visits together with clinical mapping, expression of extent in clock minutes, and schematic drawing introduced by Damato et al.²³ A thorough slit-lamp examination and documentation of the following should be made at every visit: the eyelid skin, whole conjunctival surfaces including palpebral conjunctiva with eversion, forniceal conjunctiva, tarsal conjunctiva, caruncle, plica, puncta, and all other visible portions of bulbar and nonbulbar conjunctiva. Care should be taken to note corneal involvement, if any. Adherence of the tumor to the underlying structures should be tested using a cotton-tipped swab as it is both helpful in differential diagnosis and surgical planning. The preferred approach is to excise the lesion in total when CM is suspected; however, serial photographic and schematic documentation is crucial when monitoring a PAM lesion since it is not possible to clinically determine which PAM lesions will transform into CM.

b) Impression Cytology

There are few studies on IC of pigmented conjunctival lesions, including CM.^24,25 Of these, Paridaens et al.²⁵ reported 74% agreement between IC and histopathology in a 24-patient series including 9 cases of CM. Eight cases of CM were suitable for IC evaluation, and in 7 out of 8 cases IC confirmed later biopsy-proven CM, and 4 out of 7 cases of PAM with atypia were diagnosed accurately with IC.²⁵ Keijser et al.²⁴ reported 85% sensitivity, 78% specificity, 59% positive predictive value, and 93% negative predictive value for IC for conjunctival pigmented lesions in a study of 294 smears and 157 histological samples from 182 patients. They suggested prompt excision for grade 3 and 4 lesions in IC, but CM also developed within 6 months after IC in 35% of grade 0 lesions (insufficient material for diagnosis), 6% of grade 1 lesions (normal conjunctival cells), and 7% of grade 2 lesions (melanocytes with mild atypia).²⁴ In the light of these findings, because IC only evaluates superficial epithelial cells, leaving out deeper lesion components, and morphological changes could be induced in the samples with brush cytology, IC is not recommended in the current or 8^th edition of the American Joint Committee on Cancer (AJCC) guideline.²⁰

c) Dermoscopy

Dermoscopy is a method of in vivo microscopic visualization of particularly pigmented skin lesions. Recently in a series of dermoscopic visualizations of 147 conjunctival lesions, 8 were CM with brown pigmentation, and the defined dermoscopic pattern for these was irregularly distributed dots confluent in a structureless pattern.²⁶ In differentiation of CM from PAM, PAM lesions in this series had a diffuse distribution of dots, and as an indication of uninvolved episclera and sclera in the pigmented conjunctival lesions, they observed and described a “flag sign” of multiple epithelial folds of the pigmented lesion at the edge of the lesion.²⁶ Whether dermoscopy and digital surface dermoscopy would be complementary imaging for slit-lamp biomicroscopy remains controversial due to small sample sizes.

d) Pump-probe Microscopy

Pump-probe microscopy uses a two-colored pulse laser source to distinguish between different types of melanins with high spatial resolution. Wilson et al.²⁷ demonstrated qualitative and quantitative differentiation of melanin composition in conjunctival nevi, PAM, and CM.²⁷ The authors believed this imaging method aided in the detection of recurrences and evaluation of surgical margins by taking advantage of biological and photochemical properties.²⁷ Similarly, Robles et al.²⁸ reported 92.3% and 97.5% sensitivity and specificity, respectively, in the differentiation of invasive pigmented conjunctival lesions from noninvasive counterparts with this method.²⁸

e) Anterior Segment Optical Coherence Tomography (AS-OCT)

Anterior segment optical coherence tomography is superior to ultrasound biomicroscopy (UBM) imaging in terms of visualization of anterior chamber anatomy and imaging of the anterior border of the lesion, but it fails to demonstrate posterior layers of larger and pigmented tumors due to optical shadowing. With high-resolution OCT, which has increased scan depth and axial resolution, conjunctival nevi and CM are shown to display intensely hyperreflective basal epithelial layers, and CM is differentiated from nevi by the intense posterior shadowing seen with most CMs.²⁹

f) In vivo Confocal Microscopy (IVCM)

In vivo confocal microscopy is an anterior segment imaging modality which utilizes near-infrared laser to collect the reflection at the same point as the light source. Its use is limited in CM since it provides no sense of depth or thickness, which is crucial in management of the disease. In CM, IVCM can display atypical, highly reflective cells with prominent nuclei and large nucleoli, such as in extrascleral extension of uveal melanoma. It can also be helpful to differentiate between PAM with and without atypia, as PAM with atypia shows a large network of dendritic cells and hyperreflective granules throughout the epithelium, while these are confined to the basal layer in PAM without atypia. As a diagnostic tool for CM, IVCM is reported to have 100% sensitivity and 78% specificity for diagnosis of conjunctival malignant tumors.³⁰ With IVCM, the presence of hyperreflective Langerhans cells mimicking malignant melanocytes is considered the main cause for misdiagnosis of malignant conjunctival tumors.³⁰

g) Ultrasound Biomicroscopy (UBM)

The use of UBM in CM as a diagnostic tool involves defining the extent and thickness of the disease, visualizing the tumor margins, and ruling out intraocular invasion of CM or extraocular extension of uveal melanoma. Even though UBM provides better resolution of pigmented conjunctival lesions with less optical shadowing and offers a larger field of view compared to AS-OCT, the depth of penetration is still limited to 4-5 mm due to high-frequency transducers.

h) Photoacoustic Imaging

Photoacoustic imaging in vivo was recently described as a noninvasive tool for CM detection and growth monitoring in an animal model of CM in albino mice.³¹ The principle relies on the photoacoustic signal intensity of melanin and the purpose is to perform a photoacoustic tomography. The authors concluded that the photoacoustic signal correlated well with total and melanotic tumor volume.³¹ Still, this imaging method needs to be further confirmed in different clinical settings in human eyes with tumors of variable pigmentation and melanin content.

i) Metastatic Screening and Systemic Work-up

Upon clinical examination of CM, suspicion of deep invasion of the sclera or intraocular, orbital, or sinus invasion should prompt computer tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI).²⁰ Anterior chamber angle invasion should readily be examined with gonioscopy and UBM is helpful in visualization of the anterior portion of the globe including the ciliary body and most anterior part of the sclera. Bowman’s membrane acts as a natural barrier against deeper invasion of the cornea, so care should be taken to leave the membrane intact during surgical excision. Invasion of the nasolacrimal passage and any other surrounding tissue by CM is also possible with pagetoid spread. Because the substantia propria of the conjunctiva is loose connective tissue rich in blood vessels and lymphatics, metastasis of CM can occur via lymphatic or hematogenous routes. Primary sites for lymphatic metastasis are regional draining lymph nodes of head and neck, including the preauricular, posterior auricular, submandibular, and cervical lymph nodes.³² Hematogenous dissemination can occur in virtually any part of the body but the most common sites for distant hematogenous metastasis are the lungs, brain, liver, and bones.^32,33 Distant metastases without involvement of regional lymphatics are not uncommon.³³ Accordingly, metastatic follow-up with annual chest X-ray and cranial MRI can be recommended in CM. The metastatic screening protocol of CM consists of clinical evaluation of the head and neck lymph nodes, liver function tests, liver ultrasound, chest X-ray, sentinel lymph node biopsy for lesions >2 mm with ulceration, and questioning nose bleeding, epiphora, change in smell sensation, and nasal obstruction, all repeated semi-anually.³⁴ The role of positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) has been limited in CM. Currently it is not suggested as a preoperative metastasis screening modality but rather a helpful tool in follow-up or restaging of selected patients.

j) Sentinel Lymph Node Biopsy (SLNB)

In CM, the concept of regional metastasis in draining lymph nodes as a precursor of distant metastasis is partially invalidated by the fact that distant metastasis can occur without any clinical involvement of the lymph nodes.^3,33 Still, the micrometastatic state of the regional lymph nodes remains to be tested in these cases. The estimated cumulative incidence of 10-year lymph node metastasis in CM is between 11% and 28%, and 45% of those who develop metastasis of CM have initial metastasis to lymph nodes.³² The rationale of SLNB is detection of lymphatic metastasis before it is clinically overt, assuming the patient will benefit from lymph node excision in terms of survival. In 2008, Tuomaala and Kivelä³⁵ proposed a guideline to determine the CMs deserving SLNB, in which they suggested performing SLNB on tumors with >2 mm thickness and nonlimbal location. Their suggestion was based on the evidence that the cumulative incidence of initial or systemic metastasis of tumors measuring no more than 2 mm in thickness was 5% at 10 years and nearly 20% at 5 years for tumors with >2 mm thickness, and the cumulative incidence of initial or systemic metastasis of limbal tumors was less than 10% at 10 years and nearly 20% for nonlimbal tumors at 5 years.³⁵ They performed SLNB at the time of excisional surgery.³⁵ In 2015, Aziz et al.³⁶ expanded the high-risk clinical and pathological characteristics that warrant SLNB to nonlimbal location, thickness >2 mm, ulceration on pathology, and >1 mitotic figures. Histopathologically, ulceration means the loss of epithelium over the tumor and is shown to be related to both lymph node and distant metastases. Therefore, SLNB should also be considered in tumors showing ulceration even when the thickness is <2 mm. Intraoperative SLN assessment is recommended by some groups based on the proposal of better visualization of lymph nodes intraoperatively, but objected to by others to avoid a possible iatrogenic tumor dissemination, or to allow time for detailed histopathological evaluation for high-risk factors.^36,37 When a positive SLN is detected, neck dissection should be planned and depending on the extent of the disease, adjuvant therapy in the form of radiation treatment, chemotherapy, high-dose interferon, or biochemotherapy may be offered.³³ The positivity rate with SLNB in CM is 11% to 16%, and the reported false-negativity rate (i.e., the development of nodal metastasis during follow-up despite exclusion of micrometastasis with SLNB) is as low as 8%. However, a consensus is lacking on the definition of false-negativity in terms of duration of follow-up.³⁷ A recent study favoring SLNB was performed by Esmaeli et al.³⁸ where 31 of 88 consecutive patients underwent SLNB and positive SLN was significantly associated with worse disease-free survival. The authors concluded that SLN positivity was a strong predictor of prognosis and therefore SLNB is helpful in the classification of high-risk patients and nomination of those who will receive adjuvant treatment.³⁸

a) Clinical

Local recurrence rates, mortality rates, and clinical factors associated with disease prognosis are listed in Table 2.^{2,3,9,10,14,32,39,40,41,42,43,44,45,46} A recent publication of 70 patients associated light iris color and low tumor pigmentation, and low tumor pigmentation was found to be related to metastasis formation and death in both uni- and multivariate analyses.⁴⁷ Recurrence was associated with low tumor pigmentation in multivariate but not univariate analysis.⁴⁷ This was confirmed by a larger series of 444 CM patients, including 177 recurrent cases, in which low primary tumor pigmentation was linked to higher recurrence rate, recurrences with low pigmentation, and greater risk of metastases and death; however, recurrences with low pigmentation did not carry risk for increased metastases or death.¹³

b) Histopathological

Histopathological criteria for CM associated with worse prognosis and increased mortality are presence of tumor-associated lymphangiogenesis, lymphocytic infiltration of the tumor, tumor thickness more than 2 mm, presence of surface ulceration, increasing depth of invasion, absence of complete surgical clearance, mitotic figure count >5/10 high-power fields, pagetoid growth pattern, and absence of focal inflammation.¹⁷ Origin of the CM has no direct effect on prognosis but CM arising from PAM has a tendency to recur.¹⁷ The recurrence rate after excision of PAM with tumor-free surgical margins has been reported to be 26% in 5 years and 65% in 15 years.²

On a molecular level, chemokines and chemokine receptors have been studied as potential trophic factors for metastatic spread of several malignancies, including conjunctival melanoma.⁴⁸ Immunoreactive scores for chemokine receptors CXCR4 and CCR10 were shown to be related to progression of melanocytic conjunctival lesions towards CM with significant differences in nevi versus melanoma, and CXCR4 upregulation was found to be related to metastatic potential of CM.⁴⁸

Kaynaklar

Lim LA, Madigan MC, Conway RM. Conjunctival melanoma: a review of conceptual and treatment advances. Clin Ophthalmol. 2013;6:521-531.

Shields CL, Markowitz JS, Belinsky I, Schwartzstein H, George NS, Lally SE, Mashayekhi A, Shields JA. Conjunctival melanoma: outcomes based on tumor origin in 382 consecutive cases. Ophthalmology. 2011;118:389-395.

Larsen AC. Conjunctival malignant melanoma in Denmark. Epidemiology, treatment, and prognosis with special emphasis on tumorigenesis and genetic profile. Acta Ophthalmol. 2016;94:1-27.

Seregard S. Conjunctival melanoma. Surv Ophthalmol. 1998;42:321-350.

Yu GP, Hu DN, McCormic S, Finger PT. Conjunctival melanoma: is it increasing in the United States? Am J Ophthalmol. 2003;135:800-806.

Shields CL, Alset AE, Boal NS, Casey MG, Knapp AN, Sugarman JA, Schoen MA, Gordon PS, Douglass AM, Sioufi K, Say EA, Shields JA. Conjunctival tumors in 5002 cases. Comparative analysis of benign versus malignant counterparts. The 2016 James D. Allen lecture. Am J Ophthalmol. 2017;173:106-133.

Dalvin LA, Salomão DR, Patel SV. Population-based incidence of conjunctival tumours in Olmsted County, Minnesota. Br J Ophthalmol. 2018;102:1728-1734.

Isager P, Østerlind A, Engholm G, Heegaard S, Lindegaard J, Overgaard J, Storm HH. Uveal and conjunctival malignant melanoma in Denmark, 1943-97: incidence and validation study. Ophthalmic Epidemiol. 2005;12:223-232.

Missotten GS, Keijser S, De Keizer RJ, De Wolff-Rouendaal D. Conjunctival melanoma in the Netherlands: a nationwide study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46:75-82.

Tuomaala S, Eskelin S, Tarkkanen A, Kivelä T. Population-based assessment of clinical characteristics predicting outcome of conjunctival melanoma in whites. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002;43:3399-3408.

Triay E, Bergman L, Nilsson B, All-Ericsson C, Seregard S. Time trends in the incidence of conjunctival melanoma in Sweden. Br J Ophthalmol. 2009;93:1524-1528.

Ghazawi FM, Darwich R, Le M, Jfri A, Rahme E, Burnier JV, Sasseville D, Burnier MN Jr, Litvinov IV. Incidence trends of conjunctival malignant melanoma in Canada. Br J Ophthalmol. 2019;104:23-25.

Brouwer NJ, Marinkovic M, Luyten GPM, Shields CL, Jager MJ. Pigmentation of conjunctival melanoma recurrences and outcome. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2019;257:1783-1788.

Yousef YA, Finger PT. Predictive value of the seventh edition American Joint Committee on Cancer staging system for conjunctival melanoma. Arch Ophthalmol. 2012;130:599-606.

Brownstein S. Malignant melanoma of the conjunctiva. Cancer Control. 2004;11:310-316.

Jakobiec FA, Folberg R, Iwamoto T. Clinicopathologic characteristics of premalignant and malignant melanocytic lesions of the conjunctiva. Ophthalmology. 1989;96:147-166.

Folberg R, McLean IW, Zimmerman LE. Malignant melanoma of the conjunctiva. Hum Pathol. 1985;16:136-143.

Zimmerman LE. Criteria for management of melanosis. Arch Ophthalmol. 1966;76:307-308.

Kenawy N, Lake SL, Coupland SE, Damato BE. Conjunctival melanoma and melanocytic intra-epithelial neoplasia. Eye (Lond). 2013;27:142-152.

Coupland SE, Barnhill R, Conway RM, Damato BE, Esmaeli B, Albert DM, Auw-Hädrich C, Chévez-Barrios P, Grossniklaus HE, Heegaard S, Holbach LM, Kivelä T, Pavlick AC, Pe’er C, Shields C, Singh AD, Wittekind CW, Williams MD, Prieto VG, Finger PT. Conjunctival melanoma. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, Byrd DR, Brookland RK, Washington MK, Gershenwald JE, Compton CC, Hess KR, Sullivan DC, Jessup JM, Birerley JD, Gaspar LE, Schilsky RL, Balch CM, Winchester DP, Asare EA, Madera M, Gress DM, Meyer LR, eds. AJCC Cancer Staging Manual (8th ed). Switzerland; Springer; 2017:795-803.

Shields JA, Shields CL, Mashayekhi A, Marr BP, Benavides R, Thangappan A, Phan L, Eagle RC Jr. Primary acquired melanosis of the conjunctiva. Risks for progression to melanoma in 311 eyes The 2006 Lorenz E Zimmerman Lecture. Ophthalmology. 2008;115:511-519.

Kocaoglu FA. Biopsy in ocular oncology. Turk J Ophthalmol. 2014;44:49-54.

Damato B, Coupland SE. Clinical mapping of conjunctival melanomas. Br J Ophthalmol. 2008;92:1545-1549.

Keijser S, van Luijk CM, Missotten GS, Veselic-Charvat M, de Wolff-Rouendaal D, de Keizer RJ. Predictive value of exfoliative cytology in pigmented conjunctival lesions. Acta Ophthalmol Scand. 2006;84:188-191.

Paridaens AD, McCartney AC, Curling OM, Lyons CJ, Hungerford JL. Impression cytology of conjunctival melanosis and melanoma. Br J Ophthalmol. 1992;76:198-201.

Cinotti E, La Rocca A, Labeille B, Grivet D, Tognetti L, Lambert V, Kaspi M, Nami N, Fimiani M, Perrot JL, Rubegni P. Dermoscopy for the diagnosis of conjunctival lesions. Dermatol Clin. 2018;36:439-449.

Wilson JW, Vajzovic L, Robles FE, Cummings TJ, Mruthyunjaya P, Warren WS. Imaging microscopic pigment chemistry in conjunctival melanocytic lesions using pump-probe laser microscopy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54:6867-6876.

Robles FE, Wilson JW, Warren WS. Quantifying melanin spatial distribution using pump-probe microscopy and a 2-D morphological autocorrelation transformation for melanoma diagnosis. J Biomed Opt. 2013;18:120502.

Nanji AA, Sayyad FE, Galor A, Dubovy S, Karp CL. High-resolution optical coherence tomography as an adjunctive tool in the diagnosis of corneal and conjunctival pathology. Ocul Surf. 2015;13:226-235.

Cinotti E, Singer A, Labeille B, Grivet D, Rubegni P, Douchet C, Cambazard F, Thuret G, Gain P, Perrot JL. Handheld in vivo reflectance confocal microscopy for the diagnosis of eyelid margin and conjunctival tumors. JAMA Ophthalmol. 2017;135:845-851.

Khattak S, Gupta N, Zhou X, Pires L, Wilson BC, Yucel YH. Non-invasive dynamic assessment of conjunctival melanomas by photoacoustic imaging. Exp Eye Res. 2019;179:157-167.

Tuomaala S, Kivelä T. Metastatic pattern and survival in disseminated conjunctival melanoma: implications for sentinel lymph node biopsy. Opthalmology. 2004;111:816-821.

Esmaeli B. Wang X. Youssef A, Gershenwald JE. Patterns of regional and distant metastasis in patients with conjunctival melanoma: experience at a cancer center over four decades. Ophthalmology. 2001;108:2101-2105.

Missotten GS, de Wolff-Rouendaal D, de Keizer RJ. Screening for conjunctival melanoma metastasis: literature review. Bull Soc Belge Ophtalmol. 2007;306:23-30.

Tuomaala S, Kivelä T. Sentinel lymph node biopsy guidelines for conjunctival melanoma. Melanoma Res. 2008;18:235.

Aziz HA, Gastman BR, Singh AD. Management of conjunctival melanoma: critical assessment of sentinel lymph node biopsy. Ocul Oncol Pathol. 2015;1:266-273.

Cohen VML, Tsimpida M, Hungerford JL, Jan H, Cerio R, Moir G. Prospective study of sentinel lymph node biopsy for conjunctival melanoma. Br J Ophthalmol. 2013;97:1525-1529.

Esmaeli B, Rubin ML, Xu S, Goepfert RP, Curry JL, Prieto VG, Ning J, Tetzlaff MT. Greater tumor thickness, ulceration, and positive sentinel lymph node are associated with worse prognosis in patients with conjunctival melanoma: implications for future AJCC classifications. Am J Surg Pathol. 2019;43:1701-1710.

Sheng X, Li S, Chi Z, Si L, Cui C, Mao L, Lian B, Tang B, Wang X, Yan X, Kong Y, Dai J, Guo J. Prognostic factors for conjunctival melanoma: a study in ethnic Chinese patients. Br J Ophthalmol. 2015;99:990-996.

Anastassiou G, Heiligenhaus A, Bechrakis N, Bader E, Bornfeld N, Steuhl KP. Prognostic value of clinical and histopathological parameters in conjunctival melanomas: a retrospective study. Br J Ophthalmol. 2002;86:163-167.

Tuomaala S, Toivonen P, Al-Jamal R, Kivelä T. Prognostic significance of histopathology of primary conjunctival melanoma in Caucasians. Curr Eye Res. 2007;32:939-952.

Esmaeli B, Roberts D, Ross M, Fellman M, Cruz H, Kim SK, Prieto VG. Histologic features of conjunctival melanoma predictive of metastasis and death (an American Ophthalmological thesis). Trans Am Ophthalmol Soc. 2012;110:64-73.

Damato B, Coupland SE. An audit of conjunctival melanoma treatment in Liverpool. Eye (Lond). 2009;23:801-809.

Werschnik C, Lommatzsch PK. Long-term follow-up of patients with conjunctival melanoma. Am J Clin Oncol. 2002;25:248-255.

Paridaens AD, Minassian DC, McCartney AC, Hungerford JL. Prognostic factors in primary malignant melanoma of the conjunctiva: a clinicopathological study of 256 cases. Br J Ophthalmol. 1994;78:252-259.

Abt NB, Zhao J, Huang Y, Eghrari AO. Prognostic factors and survival for malignant conjunctival melanoma and squamous cell carcinoma over four decades. Am J Otolaryngol. 2019;40:577-582.

Brouwer NJ, Marinkovic M, Luyten GPM, Shields CL, Jager MJ. Lack of tumour pigmentation in conjunctival melanoma is associated with light iris colour and worse prognosis. Br J Ophthalmol. 2019;103:332-337.

van Ipenburg JA, de Waard NE, Naus NC, Jager MJ, Paridaens D, Verdijk RM. Chemokine receptor expression pattern correlates to progression of conjunctival melanocytic lesions. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60:2950-2957.

Shields CL, Kaliki S, Al-Dahmash S, Lally SE, Shields JA. American Joint Committee on Cancer (AJCC) clinical classification predicts conjunctival melanoma outcomes. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2012;5:313-323.

Jain P, Finger PT, Damato B, Coupland SE, Heimann H, Kenawy N, Brouwer NJ, Marinkovic M, Van Duinen SG, Caujolle JP, Maschi C, Seregard S, Pelayes D, Folgar M, Yousef YA, Krema H, Gallie B, Calle-Vasquez A; American Joint Committee on Cancer Ophthalmic Oncology Task Force. Multicenter, international assessment of the eighth edition of the American Joint Committee on Cancer Cancer Staging Manual for conjunctival melanoma. JAMA Ophthalmol. 2019;137:905-911.

Esmaeli B. Inclusion of histologic ulceration and tumor thickness in future American Joint Committee on Cancer T category definitions for conjunctival melanoma. JAMA Ophthalmol. 2019;137:912-913.