ÖZET

Non-enfeksiyöz üveitlerin kronik tedavisinde son yıllarda adalimumab giderek artan sıklıkta kullanılmaktadır. Bu olgu sunumunda sağ gözde bulanık görme ve uçuşma şikayeti ile gelen, intermediyer üveit tanısı ile tedavi gören 34 yaşında erkek hastadaki ilaca bağlı yan etkiyi bildirmeyi amaçladık. Dış merkezde üveit tanısı ile topikal tedavi başlanan hastanın ilk başvurusunda en iyi düzeltilmiş görme keskinliği sağ gözde 0,8 (ondalık), sol gözde 1,0 idi. Muayenesinde sağda ön kamara sakin, ön vitreusta hücre ve hafif bulanıklık ile alt periferde “snow banking” ve vitreus opasiteleri izlendi. Floresein anjiyografide (FA) sağda optik diskte hiperfloresans ve alt periferde sızıntı vardı. Lokal tedavi ile enflamasyon gerilemediğinden sistemik siklosporin verilen hastada kusma ve halsizlik gelişti. Siklosporin kesilerek adalimumab tedavisi başlandı. Beş ay sonraki muayenesinde bilateral vitreusta hücre ve hafif bulanık, FA’da ise bilateral alt periferde sızıntı izlendi. Ayrıca hastanın çene bölgesinde depigmente yama şeklinde vitiligo lezyonu geliştiği görüldü. Hastanın göz içi enflamasyonu devam etmesi nedeniyle ve dermatoloji kliniğinin de önerisiyle adalimumab tedavisi devam edilerek lezyon için topikal takrolimus başlandı. Üç ay sonraki muayenesinde enflamatuvar bulguların gerilediği, vitiligo lezyonunda herhangi bir progresyon olmadığı görüldü. Hastanın tedavisine devam edildi. Önceki literatür bulguları ile birlikte değerlendirildiğinde hastanın sistemik incelemesinde herhangi bir patoloji saptanmaması bu lezyonun tedavinin yan etkisi olduğunu düşündürmektedir. Adalimumab verilen hastalarda bu yan etki açısından göz hekimlerinin de dikkatli olması gerekmektedir.

Giriş

Tümör nekrozis faktör-a antagonistleri (anti-TNFa) dermatolojik, romatolojik ve gastroenterolojik hastalıkların yanı sıra non-enfeksiyöz üveitlerin tedavisinde de kullanılmaktadır.¹ Diğer hastalıklar için anti-TNFa tedavisi alan hastalarda vitiligoda iyileşme olduğunu gösteren olgu sunumları^2,3 olduğu gibi anti-TNFa tedavisi sonrası vitiligo gelişen hastalar da bildirilmiştir.^4,5,6 Anti-TNFa kullanımı sonrası vitiligo ortaya çıkan olgulara bakıldığında sistemik kronik enflamatuvar hastalıklar nedeniyle ilacın kullanıldığı görülmektedir. İdiyopatik üveit nedeniyle adalimumab kullanan ve vitiligo gelişen bir olgu önceki çalışmalarda bildirilmemiştir.

Bu olgu sunumunda pars planit nedeniyle adalimumab tedavisi alan bir hastada gelişen vitiligoyu bildirmeyi amaçladık.

Case Report

A 34-year-old man with complaints of floaters and blurred vision for 3 weeks presented to another clinic where he was diagnosed with uveitis, prescribed topical steroid drops, and referred to our center. In the other clinic he was treated with topical dexamethasone (Maxidex, Novartis, Puurs, Belgium) 3 times daily for a week, followed by topical loteprednol drops (Lotemax, Bausch and Lomb, Rochester, NY, USA) 5 times daily. He presented to our center after 2 weeks of use. The patient’s best corrected visual acuity (BCVA) at presentation was 0.8 (decimal) on the right and 1.0 on the left. Intraocular pressure (Goldmann applanation tonometry) was 13 mmHg on the right and 18 mmHg on the left. On anterior segment examination of the right eye, no cells or flares were observed in the anterior chamber, while cells and mild turbidity were observed in the anterior vitreous. The left eye was normal. On fundus examination, “snow banking” and vitreous opacities were observed in the inferior periphery of the right eye. Macular images obtained by optical coherence tomography were normal. Fluorescein angiography (FA) showed optic disc hyperfluorescence and peripheral vascular leakage in the right eye (Figure 1). Possible infectious causes of intermediate uveitis (tuberculosis, Borrelia burgdorferi, Bartonella henselae, syphilis, and toxocariasis) were ruled out. Consultations with the departments of neurology, rheumatology, and chest diseases were requested to investigate non-infectious causes (sarcoidosis, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, lymphoma, tuberculous interstitial nephritis and uveitis syndrome, and Sjögren’s syndrome), but no systemic cause could be identified. With the diagnosis of pars planitis, three deep sub-Tenon injections of triamcinolone acetonide (Kenacort-A, Deva, Tekirdağ, Türkiye) were administered to the patient at 1-month intervals while topical steroid therapy was continued. As there was no regression in inflammatory findings with local treatment, systemic cyclosporine (Sandimmun Neoral, Novartis, Eberlach, Germany) treatment was initiated. However, due to complaints of fatigue and vomiting, it was discontinued and replaced with adalimumab (Humira, AbbVie, Ravensburg, Germany). Subcutaneous adalimumab injections were administered as a loading dose (80 mg) followed 1 week later by doses of 40 mg repeated at 2-week intervals.

Although the inflammation findings regressed, the development of a vitiligo lesion on the patient’s lower jaw area was observed in month 5 of treatment (Figure 2). On examination, his BCVA was 1.0 (decimal) in both eyes and the anterior chamber was calm bilaterally. Sparse cells and minimal turbidity were observed in the vitreous of both eyes. Minimal peripheral vascular leakage was observed bilaterally on FA imaging (Figure 3). Ocular findings and examinations were reviewed for Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) syndrome, but no additional pathology was detected. No side effects other than vitiligo were observed in the patient. Complete blood count and biochemistry test results were within normal limits. No pathology was detected in repeated consultations to investigate for both systemic diseases and extraocular findings of VKH syndrome. The dermatology clinic stated there was no contraindication to the continuation of adalimumab therapy. Tacrolimus (0.1%) pomade (Tacrolin, Farma-Tek, Sakarya, Türkiye) was started for the treatment of vitiligo as recommended by the dermatology clinic. No progression of the vitiligo lesion was observed at follow-up 3 months later. Treatment with adalimumab and topical tacrolimus was continued.

Olgu Sunumu

Üç haftadır uçuşma ve puslu görme şikayeti olan 34 yaşında erkek hastaya dış merkezde üveit tanısı konularak topikal steroid damla başlanmış ve kliniğimize yönlendirilmiş. Dış merkezde bir hafta topikal deksametazon (Maxidex, Novartis, Puurs, Belçika) 3x1 ve sonrasında topikal loteprednol (Lotemax, Bausch and Lomb, Rochester, NY, ABD) 5x1 başlanmış ve iki hafta kullandıktan sonra kliniğimize başvurdu. Hastanın gelişinde en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EİDGK) sağda 0,8 (ondalık) solda 1,0 düzeyinde ölçüldü. Göz içi basıncı (Goldmann aplanasyon tonometrisi) sağda 13, solda 18 mmHg idi. Ön segment muayenesinde sağ gözde ön kamara sakin, ön vitreusta hücre ve hafif bulanıklık izlenirken sol göz doğaldı. Fundus muayenesinde ise sağda alt periferde “snow banking” ve vitreus opasiteleri görüldü. Optik koherens tomografi ile alınan maküla görüntüleri normaldi. Floresein anjiyografide (FA) ise sağ gözde optik diskte hiperfloresans ve alt periferde vasküler sızıntı izlendi (Şekil 1). İntermediyer üveite neden olabilecek olası enfeksiyöz etkenler (tüberküloz, Borrelia burgdorferi, Bartonella henselae, sfiliz ve toxocara) ekarte edildi. Enfeksiyöz olmayan nedenlerin (sarkoidoz, multipl skleroz, enflamatuvar bağırsak hastalığı, lenfoma, tübulointerstisyel nefrit ve üveit sendromu ve Sjögren sendromu) araştırılması için nöroloji, romatoloji ve göğüs hastalıkları bölümlerine konsülte edilen hastada sistemik bir neden bulunamadı. Pars planit tanısı ile hastaya topikal steroid tedavisi devam ederken birer ay ara ile 3 doz derin subtenon triamsinolon asetonid (Kenacort-A, Deva, Tekirdağ, Türkiye) enjeksiyonu yapıldı. Lokal tedavi ile enflamatuvar bulgularında gerileme olmadığından hastaya sistemik siklosporin (Sandimmun Neoral, Novartis, Eberlach, Almanya) tedavisi başlandı; ancak halsizlik ve kusma şikayetleri olması nedeniyle kesilerek adalimumab (Humira, AbbVie, Ravensburg, Almanya) tedavisi başlandı. Yükleme dozunu (80 mg) takiben bir hafta sonra 40 mg subkütan adalimumab enjeksiyonu sonrası iki haftada bir aynı doz (40 mg) subkütan adalimumab tedavisi devam edildi. Enflamasyon bulguları gerileyen hastada tedavinin 5. ayında çene bölgesinde vitiligo geliştiği görüldü (Şekil 2). Hastanın muayenesinde EİDGK her iki gözde 1,0 (ondalık), ön kamara bilateral sakindi. Her iki gözde vitreusta seyrek hücre ve minimal bulanıklık izlendi. FA görüntülemesinde bilateral periferde minimal vasküler sızıntı görüldü (Şekil 3). Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sendromu açısından göz bulguları ve tetkikleri tekrar gözden geçirildi, ancak ek patoloji saptanmadı. Vitiligo dışında hastada herhangi bir yan etki görülmedi. Tam kan sayımı ve biyokimya testi sonuçları normal sınırlarda izlendi. Hem sistemik hastalıklar hem de VKH sendromunun göz dışı bulguları açısından tekrar konsülte edilen hastada herhangi bir patoloji saptanmadı. Dermatoloji kliniğince hastanın adalimumab tedavisine devam etmesinde sakınca olmadığı bildirildi. Vitiligo tedavisi için yine dermatoloji kliniğinin önerisiyle takrolimus (%0,1) pomad (Tacrolin, Farma-Tek, Sakarya, Türkiye) başlandı. Hastanın 3 ay sonraki kontrolünde vitiligo lezyonunda progresyon izlenmedi. Adalimumab ve topikal takrolimus tedavisine devam edildi.

Tartışma

Önceki çalışmalar TNF’nin çeşitli enflamatuvar hastalıkların gelişiminde önemli bir aracı olduğunu göstermiş ve bunun sonucunda infliksimab, etanercept ve adalimumab gibi çeşitli anti-TNF ajanlar geliştirilmiştir. Anti-TNF tedavisinin kronik enflamatuvar durumların tedavisinde etkili ve güvenli olduğu kanıtlanmış olsa da anti-TNF tedavi ile ilişkili otoimmün hastalık ve durumların gelişebildiği bildirilmiştir.⁷ Bu durumlar arasında vitiligo gelişen veya var olan vitiligonun kötüleştiğini bildiren çalışmalar mevcuttur.^4,5,6 Bununla birlikte otoimmün bir durum olarak kabul gören vitiligo lezyonlarının tedavisinde anti-TNF ilaçların fayda sağladığı da görülmüştür.^2,3

Vitiligo lezyonlarında TNF düzeyinin arttığı ve hastalık aktivitesiyle ilişkili olduğu gösterilmiştir.⁸ Anti-TNF ilaçların vitiligo tedavisinde fayda sağlayabileceği düşünülmüş ve klinik çalışmalarda lezyonlarda gerileme sağladığı bildirilmiştir.^2,3 Aksine çeşitli otoenflamatuvar hastalıklar nedeniyle anti-TNF tedavi altındayken yeni vitiligo lezyonları ortaya çıkabilmektedir.^4,5,6 Bu karşıt bulguların altında yatan sebeple ilgili bazı hipotezler ortaya atılmış olsa da bu hipotezlerden en çok kabul göreni uzun süreli TNF inhibisyonunun sitokin düzeylerinde dengesizliğe neden olduğudur.⁹ Vitiligonun fare modelleri üzerinde yapılan çalışmalarda interferonun da (IFN) lezyonların oluşumunda rolü olduğu gösterilmiş,^10,11 ardından IFN inhibisyonu yapan JAK inhibitörlerinin de vitiligo tedavisinde etkili olduğu bildirilmiştir.^12,13 Çeşitli otoenflamatuvar hastalıklar nedeniyle anti-TNF ve anti-TNF dışı tedavi alan hastaların değerlendirildiği epidemiyolojik bir çalışmada, anti-TNF tedavi alanlarda konvansiyonel tedavi altındaki hastalara göre vitiligo gelişme riskinin 2 kat daha fazla olduğu bulunmuştur.¹⁴ Bir başka olgu serisinde anti-TNF ajanların hem vitiligo gelişimine sebep olduğu hem de tedavi öncesi mevcut vitiligo lezyonlarında kötüleşmeye neden olduğu bildirilmiştir.¹⁵ Bizim olgumuzda hem ilk başvuruda ve hem de vitiligo lezyonu ortaya çıktıktan sonra sistemik hastalıklar açısından detaylı inceleme yapılmış ve üveite neden olacak altta yatan bir patoloji saptanmamıştır. Olgumuzun idiyopatik üveit nedeniyle adalimumab tedavisi altında olması, önceki literatür bulgularıyla birlikte değerlendirildiğinde, vitiligo gelişiminin adalimumab kullanımına bağlı olduğunu düşündürmektedir.

Anti-TNF sonrası gelişen vitiligo lezyonlarının tedavisinde anti-TNF’nin devamı ve lezyona yönelik ilave topikal tedavi verilmesi önerilmektedir. Çok merkezli retrospektif bir çalışmada yeni lezyonların anti-TNF tedaviye devam edilmesinin uygun olacağı; bununla birlikte var olan lezyonların tedavi sonrası kötüleştiği olgularda ise prognozun anti-TNF tedavi devam edildiğinde kötü olduğu bildirilmiştir.¹⁵ Aynı yayında hastaların bir kısmında kendiliğinden gerileme izlenirken bir kısmında ise topikal ilave tedaviler verildiği belirtilmiştir. Bizim olgumuz da dermatoloji kliniğince değerlendirilmiş, tek bir lezyon olması nedeniyle anti-TNF’nin devamı ve topikal tedavi önerilmiştir.

Olgumuzda bir diğer akılda tutulması gereken nokta, vitiligo ve üveit birlikteliği olduğu için ayırıcı tanıda VKH sendromunun ekarte edilmesidir. VKH sendromunun göz bulguları arasında koroidal kalınlık artışı, optik diskte hiperemi ve ödem, çok sayıda seröz retina dekolmanı ve FA’da erken dönemde çok sayıda hiperfloresan noktalar görülmesi vardır.¹⁶ Biz de vitiligo ortaya çıktıktan sonra hastayı VKH açısından tekrar inceledik. Muayenesinde herhangi bir şüphelendirici bulgu görülmezken sistemik sorgulamasında ve ilgili kliniklerin de değerlendirmelerinde VKH açısından bir bulguya rastlanmadı.

Özetle literatürde çeşitli anti-TNF kullanımı sonrası vitiligo ortaya çıktığını gösteren çalışmalar incelendiğinde tüm hastaların sistemik otoimmün hastalıklar nedeniyle bu ilaçları kullandığı görülmektedir. Farkılı olarak bizim olgumuzda ise idiyopatik intermediyer üveit nedeniyle adalimumab kullanımı söz konusudur. Önceki çalışmalarda vitiligonun altta yatan hastalıkla mı yoksa anti-TNF’ye bağlı mı geliştiği konusunda kesin bir sonuca varılamamış; ancak bizim olgumuzda altta yatan sistemik bir hastalık olmaması adalimumab kullanımına bağlı vitiligo lezyonlarının ortaya çıkabileceği fikrini desteklemektedir.

Son yıllarda enflamatuvar göz hastalıklarının tedavisinde etkinlik ve güvenilirliği yüksek olan biyolojik ajanlar göz hastalıkları uzmanı hekimler tarafından her geçen gün daha sık tercih edilmektedir. Adalimumab kullanımına bağlı vitiligo lezyonlarının gelişebileceği, bu olguların sistemik hastalıklar açısından tekrar değerlendirilmesi ve ilgili bölümlerle tedavinin multidisipliner bir yaklaşımla gözden geçirilmesi gerekliliği göz hekimleri tarafından bilinmelidir.