Farklı Derecelendirme Sistemi Tanımlarına Göre Subklinik ve Hafif Keratokonus Tanısında Pentacam Parametrelerinin Yeniden Gözden Geçirilmesi

İbrahim Toprak; Çiğdem Martin; Celal Emre Güneş; Jorge Alio

doi:10.4274/tjo.galenos.2023.68188

ÖZET

Amaç:

Amsler-Krumeich (AK), Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus (CLEK) ve ABCD sistemlerinin farklı tanımlamaları temel alınarak subklinik keratokonus (KK) ve hafif KK tanısında Pentacam parametrelerinin performansının tekrar test edilmesi amaçlandı.

Gereç ve Yöntem:

Bu üniversite kaynaklı kesitsel çalışmaya subklinik KK’li 24 göz, hafif KK’li 144 göz (AK: 101 göz, CLEK: 28 göz ve ABCD: 15 göz) ve 70 normal göz dahil edildi. Minimum pakimetri, KISA% indeksi, alt-üst keratometrik asimetri, kornea aberasyonları, Pentacam indeksleri, ön/arka elevasyonlar, pakimetrik progresyon indeksi, Ambrósio-İlişkisel Kalınlık (ARTmaks) ve Belin/Ambrósio Enhanced Ectasia Display skorları (Df, Db, Dp, Dt, Da ve D-final) değerlendirildi.

Bulgular:

ARTmaks (%83,3 duyarlılık/%74,3 özgüllük), ardından minimum pakimetri, Dt ve Da subklinik KK’li gözleri normalden ayırt etmede en yüksek yeteneğe sahipti. D-final, AK (%98/%100) ve CLEK (%97,4/%100) kriterlerine göre hafif KK tanısında mükemmel duyarlılık/özgüllük gösterdi. Hafif KK-ABCD grubu ile ilgili olarak, dikey asimetri indeksi, hafif KK’li tüm gözleri ve kontrollerin %97,1’ini doğru olarak saptadı.

Sonuç:

Bu çalışma, birbiri ile çakışan terminoloji ve derecelendirme kriterleri nedeniyle subklinik ve hafif KK’li gözlerin tespitindeki gri zona işaret etmektedir. Pentacam parametrelerinin subklinik KK tespitinde ek tanı yöntemlerinin gerekliliğine işaret eden mütevazı bir yeteneğe sahip olduğu görülmektedir. Bununla birlikte, hafif KK’li gözler Pentacam parametreleri kullanılarak yüksek doğrulukla teşhis edilebilir, ancak “hafif KK” tanımına göre en güçlü tanısal parametreler değişebilir. Bununla birlikte, KK’de tanısal ve terapötik bir fikir birliğine varılabilmesi için tek tip ve kesin subklinik ve klinik KK sınıflama kriterlerine ihtiyaç vardır.

Anahtar Kelimeler:

Tanı, Pentacam, Scheimpflug, subklinik keratokonus

Giriş

Keratokonus (KK), görme bozukluğu ve stromal incelme ile karakterize asimetrik bilateral ilerleyici bir kornea ektazisidir. Orta ve ileri evrelerde, KK tanısı belirgin klinik ve topografik bulgulara dayanarak kolayca konulabilirken, erken evrede KK’li gözleri saptamak zor olmaya devam etmektedir.¹

İyatrojenik lazer sonrası ektaziden kaçınmak için subklinik KK olgularının ayırıcı tanısında güçlü bir parametre veya formül geliştirmeye olan ilgi giderek artmaktadır.^2,3,4,5,6,7 Ancak literatürde KK’nin erken evrelerinin isimlendirilmesi konusunda bir fikir birliği bulunmamaktadır.^2,3,4,5,6,7

Yakın tarihli bir sistematik derlemede, subklinik KK’nin en sık kullanılan tanımının, bir gözde KK’nin topografik bulgularının olması ve/veya şüpheli topografik bulguları olması, biyomikroskopik muayenenin normal olması ve diğer gözde KK olması olduğu bildirilmiştir.^{8,9,10,11,12,13} Klinik KK ile ilgili olarak, hastalık şiddetini derecelendirmek için Amsler-Krumeich (AK), KK şiddeti skoru, Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus (CLEK), ABCD ve RETICS (Red Temática de Investigación Cooperativa en Salud) gibi çeşitli sınıflandırma sistemleri vardır.^{14,15,16,17,18} RETICS, Alió ve ark.¹⁶ tarafından görmede kısıtlılığa dayalı KK sınıflandırması olarak geliştirilmiştir.

Yakın zamanda, Belin ve Duncan¹⁸, KK’li gözlerde progresyon takibi için ön/arka kornea eğriliği verilerini, pakimetride en ince kornea kalınlığı (EİKK) ve düzeltilmiş uzak görme keskinliğini (DUGK) içeren ABCD sistemini önermişlerdir. ABCD sistemi ayrıca Pentacam HR yazılımına (Oculus Optikgerate GmBH, Wetzlar, Almanya) entegre edilmiştir.¹⁸

Pentacam teknolojisi, çeşitli kantitatif parametreler sağladığı için KK tanısında önemli bir yere sahiptir ve bu parametrelerin erken KK tespitindeki faydası hala test edilmektedir. Bununla birlikte, önceki çalışmalarda, bu tanımlar arasındaki örtüşmeler ve küresel olarak kabul edilen kriterlerin eksikliği nedeniyle subklinik ve hafif KK tanısında Pentacam parametreleri için çeşitli duyarlılık ve özgüllük değerleri bildirilmiştir.^{1,7,10,11,12,13,14,17,18}

Bu çalışmada, daha önce yayınlanan benzer çalışmaların zemininde AK, CLEK ve Belin ABCD sistemlerinin farklı tanımlamaları temel alınarak subklinik KK ve hafif KK tanısında Pentacam parametrelerinin performansının tekrar test edilmesi amaçlandı.

Gereç ve Yöntem

Çalışma protokolü Pamukkale Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onayladı (karar no: 23, tarih: 08.12.2020) ve insanlar üzerinde araştırma yapılmasına ilişkin Helsinki Bildirgesi’nin ilkelerine uyuldu. Bu retrospektif, üniversite kaynaklı, tek merkezli, kesitsel çalışmaya subklinik KK’li 24 göz (24 hasta), hafif KK’li 144 göz (144 hasta) ve normal tomografili 70 kontrol göz (70 hasta) dahil edildi.

Dahil edilen tüm bireylerin DUGK (Snellen) ölçümü, biyomikroskopik muayene, dilate fundus muayenesi ve Pentacam görüntüleme dahil olmak üzere göz muayenelerine ait güvenilir kayıtları vardı. Kontak lens kullananlardan ölçümlerden önce kontak lenslerini kullanmamaları istendi (yumuşak kontakt lensler için en az 2 hafta ve sert kontakt lensler için 3 hafta).

Grupların bağımsız olmasını sağlamak için her hasta sadece bir gruba dahil edildi. İstatistiksel analizde her hastanın bir gözü kullanıldı. Bilateral olgularda göz seçimi için Windows için SPSS 24,0 (IBM Corp., Armonk, NY, ABD) yazılımının randomizasyon fonksiyonu kullanıldı.

Çalışma grupları ve Seçim Kriterleri

Subklinik KK

Şüpheli topografik değişiklikler izlenen ancak biyomikroskopisi normal olan ve kontralateral gözde KK görülen bir göz subklinik KK olarak sınıflandırıldı.^7,8 Bu gruba dahil edilen gözler ayrıca aşağıdaki kriterlerin tümünü karşılamıştır (Şekil 1):

• DUGK (gözlük düzeltmesi ile) ≤0 minimum çözünürlük açısının logaritması (logMAR),

• Aksiyel eğrilik haritasında süperior dik, inferior dik, düzensiz, inferior-dik asimetrik papyon, süperior-dik asimetrik papyon, SRAX >21 derece ve/veya lokalize ön (5-7 µm) ve/veya arka (10-17 µm) elevasyonlu simetrik veya asimetrik papyon gibi şüpheli paternlerin EİKK’de bulunması,

• Kornea kalınlığının EİKK’de >470 µm olması,

• 3 mm inferior-süperior keratometrik asimetri (I-S) <1,4 dioptri (D) olması,

• Santral keratometri (K) değerinin <47,2 D olması.

Kontralateral gözde manifest KK aşağıdaki kriterler kullanılarak tanımlandı: Varsa KK’nin biyomikroskopik belirtilerinin olması (Vogt’s çizgileri, Fleischer halkası, Munson belirtisi veya Rizzuti fenomeni) ve/veya KK için tipik topografik harita paternleri (yuvarlak, oval, süperior dik, inferior dik, düzensiz, inferior-dik asimetrik papyon, süperior-dik asimetrik papyon ve SRAX >21 derece olan simetrik veya asimetrik papyon) ile birlikte fokal dikleşme (EİKK’de ön elevasyon >7 µm ve/veya arka elevasyon >17 µm) ve karşılık gelen kornea incelmesi, 3 mm I-S keratometrik farkı >1,4 D, merkezi K >47,2 D ve EİKK pakimetri <470 µm.

Hafif KK Grubu

Kesin KK tanılı gözlerde (manifest KK için yukarıda belirtilen topografik kriterlere dayanarak), AK (hafif KK-AK; evre 1’e karşılık gelen, indüklenen miyopi ve/veya astigmatizma <5 D, kornea yarıçapları ≤48 D ve korneal skar yok), CLEK (hafif KK-CLEK; dik K <45 D ve EİKK pakimetri >450 µm) ve ABCD (hafif KK-ABCD; evre 0’a karşılık gelen, 3 mm’lik bölgede ortalama ön eğrilik yarıçapı >7,25 mm, 3 mm’lik bölgede arka ortalama eğrilik yarıçapı >5,90 mm, EİKK pakimetri >490 µm, DUGK ≤0 logMAR ve korneal skar yok) sınıflama sistemlerindeki “hafif KK” tanımları kullanılarak üç bağımsız hafif KK grubu oluşturuldu.^14,17,18

Kontrol Grubu

Kontrol grubuna dahil edilen gözler aşağıdaki kriterleri karşılamıştır:

• Bilateral kornea tomografisi ve oftalmolojik muayenenin normal olması,

• Yukarıda belirtilen patolojik bulguların hiçbirinin olmaması,

• Ön ve arka kornea yüzeyinin normal olması (EİKK’de ön elevasyon <5 µm ve arka elevasyon <10 µm),

• DUGK (gözlükle) ≤0 logMAR,

• Persistan göz ovalama, atopi veya vernal keratokonjonktivit öyküsü ve ailede KK öyküsü olmaması.

Dışlama Kriterleri

Pentacam tarama kalitesinin kötü olması (ekranda görüntülenen kalite skorunun “Tamam” dışında herhangi bir skor olması olarak tanımlandı; örneğin, “veri boşlukları”, “model”, “düzelt”, “hizala”) ve kornea patolojisi öyküsü (örneğin; enfeksiyon, travma, yara izi, cerrahi ve diğer kornea incelmesi bozuklukları) dışlama kriterleri olarak tanımlandı.

Pentacam Görüntüleme ve Ana Sonuç Ölçümleri

Pentacam (Pentacam HR, Oculus Optikgeräte GmbH, Wetzlar, Almanya) ölçümleri aynı deneyimli teknisyen (F.K.) tarafından skotopik koşullarda farmakolojik pupil dilatasyonu olmadan yapıldı. Taramalar otomatik çekim modunda tüm bireyler için aynı şekilde elde edildi ve istatistiksel analizler skoru “Tamam” olan en kaliteli görüntüler kullanılarak yapıldı. Çalışma boyunca aynı Pentacam yazılımı (1,25r15) kullanıldı ve tüm hasta verileri SPSS (IBM Corp., Armonk, NY, ABD) veri tabanında saklandı.

Pentacam HR, ön segmentin yüksek çözünürlüklü kesit görüntülerini elde etmek için 360° dönen bir Scheimpflug kameraya sahiptir. Bu görüntüler ön/arka kornea topografisi, elevasyon, pakimetri, korneal kırma gücü dağılımı, Zernike kornea dalga cephesi analizi, ön kamara anatomisi ve KK tespiti/evrelemesi için kalitatif veriler elde etmek amacıyla üç boyutlu (3-D) forma dönüştürüldü.

Ortalama ve maksimum keratometri (Kort ve Kmaks), EİKK pakimetri, KK yüzde indeksi (KISA, Pentacam sistemi tarafından otomatik olarak hesaplanır), I-S (Pentacam sistemi tarafından otomatik olarak hesaplanır), yüksek sıralı aberasyonlar (YSA), sferik, dikey koma ve total aberasyonlar için karekök ortalama (“root mean square”, RMS) değerleri, yüzey varyans indeksi (YVİ), dikey asimetri indeksi (DAİ), keratokonus indeksi (Kİ), santral keratokonus indeksi (SKİ), yükseklik asimetri indeksi (YAİ), yükseklik desantrasyon indeksi (YDİ), minimum eğrilik yarıçapı (Rmin), EİKK’de ön elevasyon (EİKK.Ö.Ele), EİKK’de arka elevasyon (EİKK.A.Ele), pakimetrik progresyon indeksi (PPİ-min, maks ve ort), maksimum Ambrósio İlişkisel Kalınlık (ARTmaks) ve Belin/Ambrósio Enhanced Ectasia Display (BAD-D) skorları kaydedildi. ARTmaks, Pentacam sistemi ile aşağıdaki formüle göre hesaplandı: ARTmaks = EİKK pakimetri/PPİ-maks.

BAD-D skorları ile ilgili olarak, Pentacam yazılımı, EİKK merkezli 3,0 mm’lik bir alanı dahil etmeden ön ve arka kornea yüzeyi için “geliştirilmiş bir referans görüntü (en iyi uyan küre)” oluşturur. Standart ve geliştirilmiş yüzeyler arasındaki fark ekranda haritalanır ve şüpheli alanların görselleştirilmesini kolaylaştırmak için renk kodu ile belirginleştirilir. Ön elevasyon farkı (Df), arka elevasyon farkı (Db), ortalama pakimetrik progresyon (Dp), EİKK kalınlığı (Dt) ve ARTmaks (Da) değerleri için standart deviasyon (SD) ve son D skorunu (D final) temsil eden BAD-D değerleri sistem tarafından sağlanmaktadır. Bir D değerinin <1,6 SD olması “normal” (beyaz), ≥1,6 SD (2,6 SD’ye kadar) olması “şüpheli” (sarı) ve ≥2,6 SD (D final, ≥3,0 SD) olması “anormallik” (kırmızı) olarak kabul edilir.

Dışlanan 3,0 mm’lik bölgeden (EİKK merkezli) alınan eğriliğin ön (A) ve arka (B) yarıçapı, EİKK kornea kalınlığı (C), DUGK (D) ve kornea skarı olup olmadığı ve varsa derecesi kullanılarak değerlendirilen ABCD KK derecelendirme sistemi Pentacam yazılımında mevcuttur.¹⁸

Yukarıda belirtilen Pentacam parametrelerinin tümü kontrol, subklinik KK, hafif KK-AK, hafif KK-CLEK ve hafif KK-ABCD grupları arasında karşılaştırıldı. Ayrıca, Pentacam parametrelerinin subklinik KK ve hafif KK’yi normalden ayırt etme yeteneğini test edildi. “Hafif KK” sınıflandırması için, farklı “hafif KK” tanımlarının Pentacam parametrelerinin tanısal performansı üzerindeki etkisini değerlendirmek için AK, CLEK ve ABCD sistemleri ayrı ayrı kullanıldı.

Örneklem Büyüklüğü Hesaplaması

Etki büyüklüğünün (d) 0,4 olduğu varsayılarak, %95 güvenlik düzeyinde %95 güce ulaşmak için toplam en az 162 olguya ihtiyaç duyulmuştur (G*Power sürüm 3,1,9,4 bilgisayar yazılımı, Universität Düsseldorf, Almanya).

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analiz SPSS 24,0 (IBM Corp., Armonk, NY, ABD) yazılımı kullanılarak yapıldı. Yaş ve kantitatif Pentacam parametreleri ortalama ± SD olarak verildi. Değişkenlerin normal dağılım gösterip göstermediği Kolmogorov-Smirnov testi ile değerlendirildi. Kontrol, subklinik KK, hafif KK-K, hafif KK-CLEK ve hafif KK-ABCD grupları arasında yaş ve Pentacam parametrelerini karşılaştırmak için Bonferroni düzeltmeli Kruskal-Wallis testi kullanıldı, çünkü değişkenlerin hiçbiri normal dağılım göstermedi ve parametrik test koşullarını karşılamadı. Pentacam parametrelerinin subklinik KK, hafif KK-AK, hafif KK-CLEK ve hafif KK-ABCD’li gözleri normal kontrollerden ayırt etme yeteneğini test etmek için alıcı işletim karakteristiği (“receiver operating characteristic”, ROC) eğrisi analizi yapıldı ve ROC eğrisi altındaki alan (EAA) hesaplandı. EAA değerleri mükemmel (0,90-1,00), iyi (0,80-0,89), orta (0,70-0,79), zayıf (0,60-0,69) ve değersiz (0,50-0,59) olarak yorumlandı. ROC eğrisinde, farklı eşik değerleri için yanlış pozitiflere (1-özgüllük) karşı gerçek pozitifler (duyarlılık) grafiğe dönüştürülür. ROC eğrisi üzerinde en iyi özgüllük/duyarlılık çiftine karşılık gelen değer Youden indeksine göre kesim değeri olarak kabul edildi. EAA değeri <0,80 olan bir değişkenler için özgüllük/duyarlılık değerleri düşük klinik öneme sahip olduğundan makalede sunulmadı. Subklinik KK’yi normalden ayırmada ilgili Pentacam parametrelerinin ROC eğrileri arasındaki istatistiksel farkı değerlendirmek için DeLong testi (MedCalc^® Statistical Software version 20,009, MedCalc Software Ltd, Ostend, Belçika) yapıldı. Kruskal-Wallis testi için % 95güven aralığında p değerinin <0,05 olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edilirken, beş grup arasında ikili karşılaştırmalarda Mann-Whitney U testinin 10 kez yapılmasından dolayı (Bonferroni düzeltmesi ile) p değerinin <0,005 olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Yaş açısından kontrol (n=70 göz; 27,1±9,9 yıl), subklinik KK (n=24 göz; 26,2±6,1 yıl), hafif KK-AK (n=101 göz; 30,2±9,5 yıl), hafif KK-CLEK (n=28 göz; 29,4±14,4 yıl) ve hafif KK-ABCD (n=15 göz; 29,3±7,5 yıl) grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p=0,060, Kruskal-Wallis testi) Bununla birlikte, Kort, EİKK pakimetri, Kmaks, YVİ, DAİ, Kİ, SKİ, YAİ, YDİ, Rmin, I-S, KISA, RMS değerleri (toplam, YSA, küresel ve dikey koma aberasyonları), EİKK.Ö.Ele, EİKK.A.Ele, PPİ (min, ort ve maks), ARTmaks ve BAD-D skorları (tümü) beş grup arasında anlamlı farklılıklar göstermiştir (p<0,05, Kruskal-Wallis testi, Tablo 1, 2).

Pentacam Parametrelerinin Gruplar Arasında İkili Karşılaştırmaları

Kontrol ve Subklinik KK Grubu

Subklinik KK’li gözlerde kontrol grubuna göre EİKK pakimetri, sferik aberasyon (daha negatif) ve ARTmaks daha düşük, ancak DAİ, KISA, PPİ (min, ort ve maks), Df, Dp, Dt, Da ve D final değerleri daha yüksekti (Bonferroni düzeltmesi, hepsi için p<0,005).

Kontrol ve Hafif KK-AK Grubu

Hafif KK-AK grubunda kontrol grubuna göre Kort, Kmaks, YVİ, DAİ, Kİ, SKİ, YAİ, YDİ, I-S, KISA, total RMS, RMS-YSA, EİKK.Ö.Ele, EİKK.A.Ele, PPİ (min, ort ve maks) ve BAD-D skorları (tümü) anlamlı yüksek ve EİKK pakimetri, Rmin, ARTmaks, sferik ve vertikal koma aberasyon RMS değerleri ise daha düşük bulundu (Bonferroni düzeltmesi, tümü için p<0,005).

Kontrol ve Hafif KK-CLEK Grubu

Hafif KK-CLEK gözlerde kontrol grubuna göre Kmaks, YVİ, DAİ, Kİ, YAİ, YDİ, I-S, KISA, total RMS, RMS-YSA, EİKK.Ö.Ele, EİKK.A.Ele, PPİ (min, ort ve maks) ve BAD-D skorları (tümü) daha yüksekti (Bonferroni düzeltmesi, tümü için p<0,005). Buna karşılık hafif KK-CLEK grubunda EİKK pakimetri, Rmin, ARTmaks ve vertikal koma RMS değerleri daha düşük bulundu (Bonferroni düzeltmesi, hepsi için p<0,005).

Kontrol ve Hafif KK-ABCD Grubu

Hafif KK-ABCD grubunda kontrol grubuna göre YVİ, DAİ, YAİ, YDİ, KISA, RMS-YSA, EİKK.Ö.Ele, EİKK.A.Ele, PPİ (min, ort, ve BAD-D skorları (tümü) yüksek bulunurken EİKK pakimetri ve ARTmaks değerleri düşüktü (Bonferroni düzeltmesi, hepsi için p<0,005).

Subklinik KK ve Hafif KK-AK Grubu

Subklinik KK’li gözlerde hafif KK-AK’li gözlere göre Kort, Kmaks, YVİ, DAİ, KI, SKİ, YAİ, YDİ, I-S, KISA, total RMS, RMS-YSA, EİKK.Ö.Ele, EİKK.A.Ele, PPİ (min, ort ve maks) ve BAD-D skorları (tümü) daha düşüktü ancak EİKK pakimetri, Rmin, ARTmaks ve dikey koma aberasyonu RMS değerleri daha yüksek bulundu (Bonferroni düzeltmesi, hepsi için p<0,005).

Subklinik KK ve Hafif KK-CLEK Grubu

Subklinik KK grubunda hafif KK-CLEK grubuna göre Kmaks, YVİ, DAİ, Kİ, YAİ, YDİ, I-S, KISA, total RMS, RMS-YSA, EİKK.Ö.Ele, EİKK.A.Ele, PPİ (min, ort ve maks), Db, Dp, Dt, Da ve D final skorları daha düşük bulunurken EİKK pakimetri, Rmin, ARTmaks ve vertikal koma aberasyonu RMS değerleri daha yüksekti (Bonferroni düzeltmesi, hepsi için p<0,005).

Subklinik KK ve Hafif KK-ABCD Grubu

Subklinik KK grubunda hafif KK-ABCD grubuna göre YVİ, DAİ, YAİ, YDİ, KISA, total RMS, RMS-YSA, EİKK.Ö.Ele, Db ve D final değerleri daha düşüktü (Bonferroni düzeltmesi, hepsi için p<0,005).

Hafif KK-AK ve Hafif KK-CLEK Grubu

Kort, Kmaks, Kİ, SKİ, total RMS, Df, Db ve D final skorları hafif KK-AK grubunda hafif KK-CLEK grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek bulunurken (p<0,005), Rmin ve sferik aberasyon RMS değerleri ise hafif KK-AK grubunda düşüktü (Bonferroni düzeltmesi, hepsi için p<0,005).

Hafif KK-AK ve Hafif KK-ABCD Grubu

Hafif KK-ABCD olan gözlere göre hafif KK-AK olan gözlerde Kort, Kmaks, YVİ, DAİ, Kİ, SKİ, YDİ, I-S, KISA, total RMS, RMS-YSA, EİKK.Ö.Ele, EİKK.A.Ele, PPİ (min, ort ve maks) ve BAD-D skorları (tümü) daha yüksek bulunurken EİKK pakimetri, Rmin, ARTmaks ve vertikal koma aberasyonu RMS değerleri daha düşüktü (Bonferroni düzeltmesi, hepsi için p<0,005).

Hafif KK-CLEK ve Hafif KK-ABCD Grubu

EİKK.A.Ele, PPİ (min, ort ve maks), Dp, Da ve D final değerleri hafif KK-CLEK grubunda hafif KK-ABCD grubuna göre daha yüksekken ARTmaks daha düşüktü (Bonferroni düzeltmesi, hepsi için p<0,005).

İkili karşılaştırmalara ait tüm veriler Tablo 1 ve 2’de verilmiştir.

Pentacam Parametrelerinin Tanısal Değeri

Subklinik KK’nin Normalden Ayrılması

ARTmaks, EİKK pakimetri, Dt, Da, D final, PPİ-maks, sferik aberasyon, KISA, Df, Kİ, DAİ ve Dp, subklinik KK’yi normalden ayırt etmede iyi ila orta yeteneğine sahipti (EAA en yüksekten en düşüğe olacak şekilde [0,831 ila 0,702 arasında] sıralanmıştır, p<0,05) (Tablo 3 ve Şekil 2). DeLong testi, en iyi performans gösteren (EAA >0,800) Pentacam parametreleri (ARTmaks, EİKK pakimetri, Dt ve Da) arasında subklinik KK için EAA değerlerinin tanısal gücü açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmadığını gösterdi (p=0,970).

Hafif KK-AK’nin Normalden Ayrılması

Hafif KK-AK tanısında D final, ARTmaks, Da, Db, PPİ-maks, DAİ, Dp, PPİ-ort, EİKK.A.Ele, YSA, PPİ-min, KISA, Df, EİKK.Ö.Ele, EİKK pakimetri, Dt, YDİ, Kİ, vertikal koma, I-S, YVİ, Kmaks, Rmin, YAİ, Rmin, total RMS, Km, SKİ ve sferik aberasyon RMS için EAA değerleri 0,999 ile 0,724 arasında değişim gösterdi (en yüksekten en düşüğe doğru sıralanmıştır, p<0,05).

Hafif KK-CLEK’in Normalden Ayrılması

D final, KISA, Db, ARTmaks, Da, PPİ-maks, DAİ, Dp, PPİ-ort, EİKK.A.Ele, Df, YSA, YDİ, EİKK.Ö.Ele, PPİ-min, EİKK pakimetri, Dt, I-S, Kİ, dikey koma, YVİ, YAİ, Kmaks ve Rmin, hafif KK-CLEK’i normalden ayırt etmede mükemmel ila orta yeteneğe sahipti (EAA değerleri 0,997 ila 0,715 arasında değişim gösterdi ve en yüksekten en düşük doğru sıralandı, p<0,05) (Tablo 4 ve Şekil 3).

Hafif KK-ABCD’nin Normalden Ayrılması

Hafif KK-ABCD’yi normalden ayırt etmede DAİ, KISA, D final, YSA, YDİ, Da, ARTmaks, Db, PPİ-maks, Df, Dp, YAİ, PPİ-ort, EİKK.A.Ele, EİKK.Ö.Ele, EİKK pakimetri, Dt, YVİ, PPİ-min ve Kİ’nin EAA değerleri 0,998 ile 0,722 arasında değişim gösterdi (en yüksekten en düşüğe doğru sıralanmıştır, p<0,05).

Tartışma

Bu çalışmada, hafif ve subklinik KK tanısında Pentacam parametreleri kapsamlı bir şekilde yeniden değerlendirilmekte ve ayrıca çeşitli hasta seçim kriterleri ve tanımları kullanan daha önceki yayınlarla karşılaştırılmaktadır. Bu çalışma, Pentacam parametrelerinin hafif KK tanısı koymadaki etkinliğinin, AK ve CLEK sınıflandırma sistemleri arasındaki “hafif KK” kriterlerindeki farklılıklardan etkilendiğini göstermiştir. Ayrıca Belin ABCD progresyon ekranına göre evre 0 olarak sınıflandırılan gözlerin KK olarak tanımlanmasında Pentacam metriklerinin performansı da değerlendirilmiştir.^14,17,18

Bu çalışmada ayrıca, subklinik KK’li gözleri normalden ayırt etmede Pentacam parametreleri arasında ARTmaks’ın en yüksek performansa sahip olduğu (%83,3 duyarlılık ve %74,3 özgüllük), bunu EİKK pakimetri, Dt ve Da’nın izlediği bulunmuştur. Ancak, subklinik KK’nin saptanmasında D final, KISA, I-S, topometrik indeksler, korneal aberasyonlar ve elevasyon değerlerinin faydasının olmadığı veya zayıf olduğu izlenmiştir. Buna karşılık, Pentacam parametrelerinin çoğu, hafif KK tanısında oldukça tatmin edici bir performans göstermiş olsa da en güçlü Pentacam parametreleri ve duyarlılık/özgüllük değerleri kullanılan “hafif KK” tanımına bağlı olarak farklılık göstermiştir. Örneğin; D final skoru, eşik değer ≥1,985 olduğunda hem AK (%98 duyarlılık ve %100 özgüllük) hem de CLEK (%97,4 duyarlılık ve %100 özgüllük) tanımlarına göre hafif KK’nin tanısında mükemmel performans göstermiştir. Ancak, ABCD evre 0 tanımı kullanıldığında, DAİ, KK’li tüm gözleri (%100) ve normal gözlerin %97,1’ini doğru bir şekilde tespit etti; bu gözler için D final değeri %93,3 duyarlılığa ve %95,7 özgüllüğe sahipti. Ayrıca ARTmaks, KISA, DAİ, YDİ, RMS-YSA, Da, Db ve PPİ-maks’ın hafif KK tanısında çok yüksek performans (EAA >0,900) gösteren ortak (tüm hafif KK-AK, -CLEK ve -ABCD grupları için) güçlü Pentacam parametreleri olduğu da dikkati çekmektedir.

Subklinik KK’nin en yaygın kullanılan tanımlarıyla uyumlu olarak, subklinik KK grubumuzdaki tüm gözlerde düzeltilmiş görme 20/20 ve biyomikroskopi, keratometri ve pakimetri normaldi ve KK tanısı için yeterli olmayan hafif tomografik değişiklikler mevcuttu.^7,8,9 Bu nedenle, mevcut çalışmadaki subklinik KK grubu, lazer refraktif cerrahi için gerçek hayatta riskli olan olguları temsil ediyordu.

Bu çalışmada subklinik KK tanısında ARTmaks, EİKK pakimetri, Dt ve Da en iyi duyarlılık ve özgüllük değerlerine sahipti (sırasıyla aralık: %82,6-%87 ve %70-%74,3). İlginç bir şekilde, bu parametrelerin tümü kornea kalınlığı ve dağılımı ile ilişkiliydi, bu da kornea kalınlığına bağlı Pentacam verilerinin subklinik KK tanısında özellikle yararlı olabileceğini düşündürmektedir. Bu çalışmada Pentacam parametreleri için bulunan duyarlılık ve özgüllük değerleri, subklinik KK tanısı ile ilgili yayımlanmış çalışmalarda bildirilenlerle benzerdi. Bunlar şu şekilde özetlenebilir: ARTmaks için %82-%90,5 ve %70-%86,5, Da için %89,2 ve %90,3, ve D final için %52,6-%95,5 ve %32,4-%94,1 (Ek Tablo S1).^{3,10,11,12,13,19,20,21,22,23,24,25} Ayrıca Ek Tablo S1’de “subklinik KK” ve “hafif KK” kriterleri arasında örtüşmeler olduğu görülmektedir. Örneğin; Heidari ve ark.,³ klinik olarak normal ve 3 mm’lik yarıçapta ön elevasyon >12 µm, arka elevasyon >17 µm, SRAX <20, Kmaks >47,2 D (ancak <48,7 D) ve I-S değeri >1,4 D (ancak <1,9 D) olan gözleri subklinik KK’ye dahil ederken, bu kriterler pratik olarak biyomikroskopik bulgusu olmayan hafif KK’yi tanımlamaktadır.

Ancak mevcut çalışmanın ve ilgili literatür taramasının esas olarak subklinik ve hafif KK tanısında Pentacam parametrelerinin ayrı ayrı performanslarına odaklandığını belirtmek gerekir. Bu nedenle, önceki çalışmalarda tanımlanan topografya tabanlı multifaktöriyel regresyon formülleri veya diğer görüntüleme modalitelerinden parametreler tartışılmamıştır. Bununla birlikte, kornea topografisi/tomografisine ek olarak subklinik KK tanısında kornea epitel görüntülemesinin, kornea biyomekanik ölçümlerinin (CorVis ST, Oculus Inc.^® ve Ocular Response Analyzer, ORA, Reicherts^®) ve 3 boyutlu morfovolümetrik analizin önemli bir değeri olduğu literatürden anlaşılmaktadır.^{4,5,6,23,26,27,28,29,30}

Hafif KK tanısı açısından, mevcut literatürdeki çalışmaların çoğunda AK evre 1 KK kriterleri kullanılmış ve EİKK’de ön elevasyon (duyarlılık/özgüllük: %97,8/%94,8), EİKK’de arka elevasyon (%100/%99,4), D final (%98-%100/%95,9-%100), DAİ (%97,8/%95,8), Kİ (%93,3/%97,9) ve PPİ değerleri için mükemmel ila iyi duyarlılık/özgüllük izlenmiştir (Ek Tablo S2).^{14,22,27,29,31} Bu değerler çalışmamızda AK, CLEK ve ABCD kriterlerine göre hafif KK tanısı için bulunan değerlere çok benzerdi (duyarlılık/özgüllük aralıkları %87,2 ila %97,4/%92,9 ila %100). Bu sonuçlar Pentacam parametrelerinin biyomikroskopik bulgulardan bağımsız olarak hafif KK’li bir gözü yüksek duyarlılıkla tespit edebildiğini gösterebilir.

Bu çalışmadaki “hafif” KK-ABCD grubu ile ilgili olarak, ABCD sistemi aslında Belin ve Duncan¹⁸ tarafından KK progresyonunu izlemek için geliştirilmiştir ve evre 0 teorik olarak “normal” bir gözü tanımlamaktadır. Ancak, veritabanımızda Pentacam ABCD sistemi tarafından “evre 0” olarak etiketlenen hafif KK’li 15 göz tespit ettik (hepsinde KK için tipik topografik harita paternleri mevcuttu ve kontralateral gözde belirgin KK vardı). ABCD evre 1 KK’li olguları kullanmak yerine ABCD derecelendirme sistemi için “en hafif” KK evresi olarak bu gözler mevcut çalışmaya dahil edilmiştir, çünkü Belin ve Duncan¹⁸ ABCD evre 1-4’ün ön eğrilik açısından AK evre 1-4 ile çok iyi eşleştiğini bildirmiştir.¹⁸ Bununla birlikte, ABCD sistemindeki en hafif derecenin “evre 0” olduğunun varsayılması, hafif KK-AK ve -CLEK gruplarına kıyasla daha hafif KK olgularının seçilmesine yol açmış olabilir. Bu nedenle, Pentacam parametrelerinin tanısal performansı hafif KK-ABCD grubunda eksik değerlendirilmiş olabilir. Öte yandan, hafif KK-ABCD grubunun büyüklüğü, nadir olması nedeniyle, nispeten küçük olmasına rağmen, “ABCD evre 0” olarak kategorize edilen keratokonik gözlerin tespitinde Pentacam parametrelerinin tanısal performansını test eden başka bir çalışma bulunmamaktadır. Buna bir istisna, ABCD evre 0 kriterlerini forme fruste KK grubu için “topografik normal” olarak kullanan Zhang ve ark.²⁸ tarafından yapılan ve keratokonik gözlerin normal olarak yanlış sınıflandırılmasına yol açabilecek bir çalışmadır.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Subklinik KK grubundaki olgu sayısının göreceli olarak az olması mevcut çalışmanın bir kısıtlılığı olarak düşünülebilir. Bu çalışmaya ayrıca, mevcut literatürün çoğunda “kontralateral gözde belirgin KK’ye sahip klinik ve topografik olarak normal bir göz” olarak tanımlayan “forme fruste KK”li gözler dahil edilmemiştir. “Forme fruste” terimi ilk olarak Amsler⁹ tarafından tek taraflı olguları tam olmayan, abortif veya atipik bir KK formu olarak tanımlamak için önerilmiştir. Bu sonuca tek taraflı KK’nin genetik olarak penetransı tam ancak kısmi ekspresyon gösteren bir otozomal dominant kalıtım şekli olarak tanımlanması ve bireylerin yeterince uzun süre takip edilmesi durumunda diğer gözde de sonunda KK görülebilmesi nedeniyle varılmıştır. 2015 yılında “Global Consensus on Keratoconus and Ectatic Diseases”, çevresel, biyomekanik, genetik ve biyokimyasal bozukluklarının her birinin KK patogenezine katkıda bulunduğu ve gerçek tek taraflı KK olmadığı konusunda hemfikir olmuştur. Bununla birlikte, Saad ve ark.³² tarafından yayınlanan yakın tarihli bir raporda, en uzun takip süresi 14 yıl olan stabil bir “tek taraflı KK” olgusu sunulmuştur.

Sonuç

Literatürde farklı tanım ve seçim kriterlerinin kullanılması nedeniyle “subklinik KK” tanısı için duyarlılık ve özgüllük değerleri önemli farklılıklar göstermektedir. Çalışmamız, kornea kalınlığına bağlı Pentacam parametrelerinin subklinik KK’yi saptamada değerli olabileceğini ortaya koymuştur. Ancak, Pentacam, bu kapsamlı yapısıyla bile, subklinik KK tanısında sınırlı bir yeteneğe sahiptir ve korneadaki subklinik değişiklikler hakkında güvenilir veriler sağlayan korneal biyomekanik değerlendirme, epitelyal haritalama ve 3 boyutlu morfovolumetrik analiz gibi daha ileri yaklaşımların kullanımı gerekli görünmektedir.^{4,5,6,23,26,27,28,29,30}

Öte yandan, bu çalışma, kullanılan “hafif KK” kriterlerine bağlı olarak en güçlü parametrelerin özgüllük ve hassasiyet değerlerinde değişim olmasına rağmen, Pentacam’ın hafif KK’li gözleri yüksek doğrulukla tespit edebildiğini de doğrulamıştır. Bununla birlikte, subklinik ve klinik KK derecelendirmesinde kesin ve objektif kriterlerin belirlenmesi, KK’nin erken tanı ve tedavisi konusunda küresel bir fikir birliğine ulaşmak için gereklidir ve klinisyenler, refraksiyon cerrahisinden önce yalnızca Pentacam verilerine güvenmek yerine birden çok tanı yöntemi içeren bir strateji kullanmalıdır.

Kısaltmalar

ABCD: Belin ABCD sınıflandırma sistemi, AK: Amsler-Krumeich sınıflandırması, ÖEÇ: Ön eğrilik yarıçapı, ART: Ambrósio İlişkisel Kalınlık, EAA: Alıcı işlem karakteristikleri eğrisi altında kalan alan; BAD-D: Belin/Ambrósio Gelişmiş Ektazi Ekranı puanları (Df, Db, Dp, Dt, Da ve D final), A.Ele.Farkı: Arka elevasyon farkı, EİKK.A.Ele: En ince kornea kalınlığında arka elevasyon, DUGK: Düzeltilmiş uzak görme keskinliği, CLEK: “Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus study”, D: Diyoptri, Ö.Ele.Farkı: Ön elevasyon farkı, EİKK.Ö.Ele: En ince kornea kalınlığında ön elevasyon, YSA: Yüksek sıralı aberasyonlar, YAİ: Yükseklik asimetri indeksi, YDİ: Yükseklik desantrasyonu indeksi, I-S: 3 mm’lik yarıçapta inferior-süperior keratometrik fark, YVİ: Yüzey varyans indeksi, DAİ: Dikey asimetri indeksi, K: Keratometri, KK: Keratokonus, Kİ: Keratokonus indeksi, KISA: KK yüzde endeksi, LogMAR: Minimal rezolüsyon açısının logaritması, PPİ: pakimetrik progresyon indeksi, AEYÇ: Arka ortalama eğrilik yarıçapı, Rmin: Minimum eğrilik yarıçapı, RMS: Karekök ortalaması “Root mean square”, SRAX: Çarpık radyal aks, ST-IN: Süperotemporal-inferonazal asimetri, TKS: Topografik Keratokonus Sınıflandırması, EİKK: En ince kornea kalınlığı, SD: Standart deviasyon

Etik

Etik Kurul Onayı: Pamukkale Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onayladı (karar no: 23, tarih: 08.12.2020).

Hasta Onayı: Retrospektif bir çalışmadır. Tüm işlemler için onam önceden alınmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: İ.T., J.A., C.E.G., Dizayn: İ.T., J.A., Veri Toplama veya İşleme: İ.T., C.M., C.E.G., Analiz veya Yorumlama: İ.T., J.A., Literatür Arama: İ.T., C.M., C.E.G., Yazan: İ.T.

Çıkar Çatışması: Yazarlar, bu makalede adı geçen herhangi bir cihaz, alet veya ilaçla ilişkili herhangi bir ürün veya şirkette herhangi bir mali veya mülkiyet menfaati beyan etmemektedir.

Finansal Destek: Bu çalışma kısmen (J.A.), “Thematic Network for Co-Operative Research in Health” (RETICS) tarafından RD16/0008/0012 referans numarası ile desteklenmiş, Carlos III Sağlık Enstitüsü - “General Sub-direction of Networks and Cooperative Investigation Centres” (Ar-Ge ve İnovasyon Ulusal Planı 2013-2016) ve Avrupa Bölgesel Kalkınma Fonu (FEDER) tarafından finanse edilmiştir.

Study Groups and Selection Criteria

Subclinical KC

An eye with suspicious topographical alterations but normal biomicroscopy and manifest KC in the contralateral eye was classified as subclinical KC.^7,8 Eyes included in this group also met all of the following criteria (Figure 1):

• CDVA (spectacle correction) ≤0 logarithm of the minimal angle of resolution (logMAR),

• Presence of any suspicious patterns on axial curvature map such as superior steep, inferior steep, irregular, inferior-steep asymmetric bowtie, superior-steep asymmetric bowtie, symmetric or asymmetric bowtie with SRAX >21 degrees and/or localized front (5-7 µm) and/or back (10-17 µm) elevation at the TP,

• Corneal thickness at the TP >470 µm,

• 3-mm inferior-superior keratometric asymmetry (I-S) <1.4 diopters (D),

• Central keratometry (K) <47.2 D.

Manifest KC in the contralateral eye was defined using the following criteria in combination: presence (if any) of biomicroscopic signs of KC (Vogt’s striae, Fleischer’s ring, Munson’s sign or Rizzuti’s phenomenon) and/or topographical map patterns typical for KC (round, oval, superior steep, inferior steep, irregular, inferior-steep asymmetric bowtie, superior-steep asymmetric bowtie, and symmetric or asymmetric bowtie with SRAX >21 degrees) accompanied by focal steepening (front elevation >7 µm and/or back elevation >17 µm at the TP) and corresponding corneal thinning, 3-mm I-S keratometric difference >1.4 D, central K >47.2 D, and TP pachymetry <470 µm.

Mild KC Group

In eyes with confirmed diagnosis of KC (based on the above-mentioned topographic criteria for manifest KC), three independent mild KC groups were extracted using definitions of “mild KC” from the AK (mild KC-AK; corresponds to stage 1, induced myopia and/or astigmatism <5 D, corneal radii ≤48 D, and no corneal scarring), CLEK (mild KC-CLEK; steep K <45 D and TP pachymetry >450 µm), and ABCD (mild KC-ABCD; corresponds to stage 0, anterior average radii of curvature in the 3-mm zone >7.25 mm, posterior average radii of curvature in the 3-mm zone >5.90 mm, TP pachymetry >490 µm, CDVA ≤0 logMAR, and no corneal scarring) classification systems.^14,17,18

Control Group

Eyes included in the control group met the following criteria:

• Bilateral normal corneal tomography and ophthalmological examination,

• None of the above-mentioned pathological findings,

• Normal front and back corneal surface (front elevation <5 µm and back elevation <10 µm at the TP),

• CDVA (spectacle) ≤0 logMAR,

• No history of persistent eye rubbing, atopy or vernal keratoconjunctivitis and no family history of KC.

Exclusion Criteria

Poor Pentacam scan quality (defined as the presence of any quality specification score other than “OK” displayed on the screen; e.g., “data gaps,” “model,” “fix,” “align”) and history of corneal pathology (e.g., infection, trauma, scarring, surgery, and other corneal thinning disorders) were defined as the exclusion criteria.

Pentacam Imaging and Main Outcome Measures

Pentacam (Pentacam HR, Oculus Optikgeräte GmbH, Wetzlar, Germany) measurements were performed by the same single experienced technician (F.K.) under scotopic conditions without pharmacological pupil dilation. Scans were obtained in the same way for all individuals in automatic release mode, and the best-quality scan with an “OK” score was utilized for statistical analysis. Throughout the study, the same Pentacam software version (1.25r15) was used, and all patient data was stored in an SPSS (IBM Corp., Armonk, NY, USA) database.

The Pentacam HR utilizes a 360° rotating Scheimpflug camera that captures high-resolution cross-sectional images of the anterior segment. These images are transformed into a three-dimensional (3-D) form to obtain qualitative data for anterior/posterior corneal topography, elevation, pachymetry, corneal power distribution, Zernike corneal wavefront analysis, anterior chamber anatomy, and KC detection/staging.

Mean and maximum keratometry (Kmean and Kmax), the TP pachymetry, KC percentage index (KISA, automatically calculated by the Pentacam system), I-S (automatically calculated by the Pentacam system), root-mean-square (RMS) values for higher order (HOA), spherical, vertical coma, and total aberrations, index of surface variance (ISV), index of vertical asymmetry (IVA), keratoconus index (KI), center keratoconus index (CKI), index of height asymmetry (IHA), index of height decentration (IHD), minimum radius of curvature (Rmin), front elevation at the TP (F.Ele.Th), back elevation at the TP (B.Ele.Th), pachymetric progression index (PPI-min, max and avg), maximum Ambrósio Relational Thickness (ARTmax), and Belin/Ambrósio Enhanced Ectasia Display (BAD-D) scores were noted. ARTmax was calculated by the Pentacam system according to the following formula: ARTmax = TP pachymetry/PPI-max.

Regarding BAD-D scores, Pentacam software generates an “enhanced reference image (best fit sphere)” for the anterior and posterior corneal surfaces by excluding a 3.0-mm area centered on the TP. The difference between standard and enhanced surfaces are mapped on the screen and highlighted by color code to facilitate visualization of the suspected areas. BAD-D values representing the standard deviation (SD) of front elevation difference (Df), back elevation difference (Db), average pachymetric progression (Dp), TP thickness (Dt), and ARTmax (Da), as well as a final D score (D final) are provided by the system. A D value <1.6 SD is accepted as “normal” (white), ≥1.6 SD (up to 2.6 SD) is indicated as “suspicious” (yellow) and a D value ≥2.6 SD (for D final, ≥3.0 SD) indicates “abnormality” (red).

The ABCD KC grading system, which uses the anterior (A) and posterior (back) (B) radius of curvature taken from the 3.0-mm exclusion zone (centered on the TP), corneal thickness at the TP (C), CDVA (D), and presence or degree of corneal scarring is available in the Pentacam software.¹⁸

All of the above-mentioned Pentacam parameters were compared among the control, subclinical KC, mild KC-AK, mild KC-CLEK, and mild KC-ABCD groups. Furthermore, we tested the ability of the Pentacam parameters to discriminate subclinical KC and mild KC from normal. For “mild KC” classification, the AK, CLEK, and ABCD systems were used separately to assess the effect of different definitions of “mild KC” on the diagnostic performance of Pentacam parameters.

Sample Size Calculation

Assuming an effect size (d) of 0.4, at least 162 total cases were required to achieve 95% power at 95% confidence level (G*Power version 3.1.9.4 computer software, Universität Düsseldorf, Germany).

Statistical Analysis

Statistical analysis was performed using SPSS statistics version 24.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA). Age and quantitative Pentacam parameters were given as mean ± SD. The Kolmogorov-Smirnov test was used to assess normal distribution of the variables. Bonferroni-corrected Kruskal-Wallis test was used to compare age and Pentacam parameters among the control, subclinical KC, mild KC-AK, mild KC-CLEK, and mild KC-ABCD groups, as none of the variables were normally distributed and met the parametric test conditions. Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis was performed and area under the ROC curve (AUC) was calculated to test the ability of the Pentacam parameters to discriminate eyes with subclinical KC, mild KC-AK, mild KC-CLEK, and mild KC-ABCD from normal controls. AUC values were interpreted as excellent (0.90-1.00), good (0.80-0.89), fair (0.70-0.79), poor (0.60-0.69), and worthless (0.50-0.59). The ROC curve plots the true positives (sensitivity) against false positives (1-specificity) for different threshold values. The value with the best sensitivity/specificity pair on the ROC curve was accepted as the cut-off value based on the Youden index. Sensitivity/specificity values for a variable with an AUC value <0.80 were not presented in the article due to its low clinical importance. The DeLong test was conducted (MedCalc^® Statistical Software version 20.009, MedCalc Software Ltd, Ostend, Belgium) to assess the statistical significance between the ROC curves for the relevant Pentacam parameters in distinguishing subclinical KC from normal. A p value <0.05 indicated statistically significance at 95% confidence interval for the Kruskal-Wallis test, whereas a p value <0.005 was accepted as statistically significant for pairwise comparisons among the five groups (Bonferroni correction), as the Mann-Whitney U test was performed 10 times.

Pairwise Comparisons of Pentacam Parameters Between the Groups

Control vs. Subclinical KC Group

Eyes with subclinical KC had lower TP pachymetry, spherical aberration (more negative), and ARTmax but higher IVA, KISA, PPI (min, avg, and max), Df, Dp, Dt, Da, and D final values when compared to the control group (Bonferroni correction, p<0.005 for all).

Control vs. Mild KC-AK Group

Compared to the control group, the mild KC-AK group had significantly higher Kmean, Kmax, ISV, IVA, KI, CKI, IHA, IHD, I-S, KISA, total RMS, RMS-HOA, F.Ele.Th, B.Ele.Th, PPI (min, avg, and max), and BAD-D scores (all) and lower TP pachymetry, Rmin, ARTmax, spherical and vertical coma aberration RMS values (Bonferroni correction, p<0.005 for all).

Control vs. Mild KC-CLEK Group

Eyes with mild KC-CLEK had higher Kmax, ISV, IVA, KI, IHA, IHD, I-S, KISA, total RMS, RMS-HOA, F.Ele.Th, B.Ele.Th, PPI (min, avg, and max), and BAD-D scores (all) when compared to those of the control group (Bonferroni correction, p<0.005 for all). In contrast, TP pachymetry, Rmin, ARTmax, and vertical coma RMS values were lower in the mild KC-CLEK group (Bonferroni correction, p<0.005 for all).

Control vs. Mild KC-ABCD Group

ISV, IVA, IHA, IHD, KISA, RMS-HOA, F.Ele.Th, B.Ele.Th, PPI (min, avg, and max) and BAD-D scores (all) were higher, whereas TP pachymetry and ARTmax were lower in the mild KC-ABCD group than in the control group (Bonferroni correction, p<0.005 for all).

Subclinical KC vs. Mild KC-AK Group

Eyes with subclinical KC had lower Kmean, Kmax, ISV, IVA, KI, CKI, IHA, IHD, I-S, KISA, total RMS, RMS-HOA, F.Ele.Th, B.Ele.Th, PPI (min, avg, and max) and BAD-D scores (all) but higher TP pachymetry, Rmin, ARTmax, and vertical coma aberration RMS values compared to eyes with mild KC-AK (Bonferroni correction, p<0.005 for all).

Subclinical KC vs. Mild KC-CLEK Group

In the subclinical KC group, Kmax, ISV, IVA, KI, IHA, IHD, I-S, KISA, total RMS, RMS-HOA, F.Ele.Th, B.Ele.Th, PPI (min, avg, and max), Db, Dp, Dt, Da and D final scores were lower while TP pachymetry, Rmin, ARTmax, and vertical coma aberration RMS values were higher than in the mild KC-CLEK group (Bonferroni correction, p<0.005 for all).

Subclinical KC vs. Mild KC-ABCD Group

The subclinical KC group had lower ISV, IVA, IHA, IHD, KISA, total RMS, RMS-HOA, F.Ele.Th, Db, and D final values when compared to the mild KC-ABCD group (Bonferroni correction, p<0.005 for all).

Mild KC-AK vs. Mild KC-CLEK Group

Kmean, Kmax, KI, CKI, total RMS, Df, Db, and D final scores were significantly higher in the mild KC-AK group than in the mild KC-CLEK group (p<0.005), whereas Rmin and spherical aberration RMS values were lower in the mild KC-AK group (Bonferroni correction, p<0.005 for all).

Mild KC-AK vs. Mild KC-ABCD Group

Eyes with mild KC-AK had higher Kmean, Kmax, ISV, IVA, KI, CKI, IHD, I-S, KISA, total RMS, RMS-HOA, F.Ele.Th, B.Ele.Th, PPI (min, avg, and max) and BAD-D scores (all) but lower TP pachymetry, Rmin, ARTmax, and vertical coma aberration RMS values when compared to eyes with mild KC-ABCD (Bonferroni correction, p<0.005 for all).

Mild KC-CLEK vs. Mild KC-ABCD Group

B.Ele.Th, PPI (min, avg, and max), Dp, Da, and D final values were higher and ARTmax was lower in the mild KC-CLEK group than in the mild KC-ABCD group (Bonferroni correction, p<0.005 for all).

The full range of data for pairwise comparisons is provided in Tables 1 and 2.

Diagnostic Ability of Pentacam Parameters

Discrimination of Subclinical KC from Normal

ARTmax, TP pachymetry, Dt, Da, D final, PPI-max, spherical aberration, KISA, Df, KI, IVA, and Dp had good to fair diagnostic ability in distinguishing subclinical KC from normal (listed from highest to lowest AUC, ranging from 0.831 to 0.702, p<0.05) (Table 3 and Figure 2). The DeLong test revealed no statistically significant differences in diagnostic power of AUC values for subclinical KC among the best-performing (AUC >0.800) Pentacam parameters (ARTmax, TP pachymetry, Dt, and Da) (p=0.970).

Discrimination of Mild KC-AK from Normal

D final, ARTmax, Da, Db, PPI-max, IVA, Dp, PPI-avg, B.Ele.Th, HOA, PPI-min, KISA, Df, F.Ele.Th, TP pachymetry, Dt, IHD, KI, vertical coma, I-S, ISV, Kmax, Rmin, IHA, Rmin, total RMS, Km, CKI, and spherical aberration RMS value had AUC values ranging from 0.999 to 0.724 (listed from highest to lowest, p<0.05) in the diagnosis of mild KC-AK.

Discrimination of Mild KC-CLEK from Normal

D final, KISA, Db, ARTmax, Da, PPI-max, IVA, Dp, PPI-avg, B.Ele.Th, Df, HOA, IHD, F.Ele.Th, PPI-min, TP pachymetry, Dt, I-S, KI, vertical coma, ISV, IHA, Kmax and Rmin had excellent to fair ability to discriminate mild KC-CLEK from normal (listed from highest to lowest AUC, ranging from 0.997 to 0.715, p<0.05) (Table 4 and Figure 3).

Discrimination of Mild KC-ABCD from Normal

IVA, KISA, D final, HOA, IHD, Da, ARTmax, Db, PPI-max, Df, Dp, IHA, PPI-avg, B.Ele.Th, F.Ele.Th, TP pachymetry, Dt, ISV, PPI-min, and KI had AUC values ranging from 0.998 to 0.722 (listed from highest to lowest, p<0.05) in distinguishing mild KC-ABCD from normal.

Kaynaklar

Zhang X, Munir SZ, Sami Karim SA, Munir WM. A review of imaging modalities for detecting early keratoconus. Eye (Lond). 2021;35:173-187.

Thulasidas M, Teotia P. Evaluation of corneal topography and tomography in fellow eyes of unilateral keratoconus patients for early detection of subclinical keratoconus. Indian J Ophthalmol. 2020;68:2415-2420.

Heidari Z, Mohammadpour M, Hashemi H, Jafarzadehpur E, Moghaddasi A, Yaseri M, Fotouhi A. Early diagnosis of subclinical keratoconus by wavefront parameters using Scheimpflug, Placido and Hartmann-Shack based devices. Int Ophthalmol. 2020;40:1659-1671.

Toprak I, Vega A, Alió Del Barrio JL, Espla E, Cavas F, Alió JL. Diagnostic Value of Corneal Epithelial and Stromal Thickness Distribution Profiles in Forme Fruste Keratoconus and Subclinical Keratoconus. Cornea. 2021;40:61-72.

Toprak I, Cavas F, Velázquez JS, Alio Del Barrio JL, Alio JL. Subclinical keratoconus detection with three-dimensional (3-D) morphogeometric and volumetric analysis. Acta Ophthalmol. 2020;98:933-942.

Ambrósio R Jr, Lopes BT, Faria-Correia F, Salomão MQ, Bühren J, Roberts CJ, Elsheikh A, Vinciguerra R, Vinciguerra P. Integration of Scheimpflug-Based Corneal Tomography and Biomechanical Assessments for Enhancing Ectasia Detection. J Refract Surg. 2017;33:434-443.

Gomes JA, Tan D, Rapuano CJ, Belin MW, Ambrósio R Jr, Guell JL, Malecaze F, Nishida K, Sangwan VS; Group of Panelists for the Global Delphi Panel of Keratoconus and Ectatic Diseases. Global consensus on keratoconus and ectatic diseases. Cornea. 2015;34:359-369.

Henriquez MA, Hadid M, Izquierdo L Jr. A Systematic Review of Subclinical Keratoconus and Forme Fruste Keratoconus. J Refract Surg. 2020;36:270-279.

Amsler M. Die “forme fruste” des Keratokonus [The “forme fruste” of keratoconus]. Wien Klin Wochenschr. 1961;73:842-843

Shetty R, Rao H, Khamar P, Sainani K, Vunnava K, Jayadev C, Kaweri L. Keratoconus Screening Indices and Their Diagnostic Ability to Distinguish Normal From Ectatic Corneas. Am J Ophthalmol. 2017;181:140-148.

Hashemi H, Beiranvand A, Yekta A, Maleki A, Yazdani N, Khabazkhoob M. Pentacam top indices for diagnosing subclinical and definite keratoconus. J Curr Ophthalmol. 2016;28:21-26.

Muftuoglu O, Ayar O, Hurmeric V, Orucoglu F, Kılıc I. Comparison of multimetric D index with keratometric, pachymetric, and posterior elevation parameters in diagnosing subclinical keratoconus in fellow eyes of asymmetric keratoconus patients. J Cataract Refract Surg. 2015;41:557-565.

Uçakhan ÖÖ, Cetinkor V, Özkan M, Kanpolat A. Evaluation of Scheimpflug imaging parameters in subclinical keratoconus, keratoconus, and normal eyes. J Cataract Refract Surg. 2011;37:1116-1124.

Kamiya K, Ishii R, Shimizu K, Igarashi A. Evaluation of corneal elevation, pachymetry and keratometry in keratoconic eyes with respect to the stage of Amsler-Krumeich classification. Br J Ophthalmol. 2014;98:459-463.

McMahon TT, Szczotka-Flynn L, Barr JT, Anderson RJ, Slaughter ME, Lass JH, Iyengar SK; CLEK Study Group. A new method for grading the severity of keratoconus: the Keratoconus Severity Score (KSS). Cornea. 2006;25:794-800.

Alió JL, Piñero DP, Alesón A, Teus MA, Barraquer RI, Murta J, Maldonado MJ, Castro de Luna G, Gutiérrez R, Villa C, Uceda-Montanes A. Keratoconus-integrated characterization considering anterior corneal aberrations, internal astigmatism, and corneal biomechanics. J Cataract Refract Surg. 2011;37:552-568.

Zadnik K, Barr JT, Edrington TB, Everett DF, Jameson M, McMahon TT, Shin JA, Sterling JL, Wagner H, Gordon MO. Baseline findings in the Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus (CLEK) Study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998;39:2537-2546.

Belin MW, Duncan JK. Keratoconus: The ABCD Grading System. Klin Monbl Augenheilkd. 2016;233:701-707.

Bae GH, Kim JR, Kim CH, Lim DH, Chung ES, Chung TY. Corneal topographic and tomographic analysis of fellow eyes in unilateral keratoconus patients using Pentacam. Am J Ophthalmol. 2014;157:103-109.

Steinberg J, Aubke-Schultz S, Frings A, Hülle J, Druchkiv V, Richard G, Katz T, Linke SJ. Correlation of the KISA% index and Scheimpflug tomography in ‘normal’, ‘subclinical’, ‘keratoconus-suspect’ and ‘clinically manifest’ keratoconus eyes. Acta Ophthalmol. 2015;93:199-207.

Ruiseñor Vázquez PR, Galletti JD, Minguez N, Delrivo M, Fuentes Bonthoux F, Pförtner T, Galletti JG. Pentacam Scheimpflug tomography findings in topographically normal patients and subclinical keratoconus cases. Am J Ophthalmol. 2014;158:32-40.

Huseynli S, Abdulaliyeva F. Evaluation of Scheimpflug Tomography Parameters in Subclinical Keratoconus, Clinical Keratoconus and Normal Caucasian Eyes. Turk J Ophthalmol. 2018;48:99-108.

Atalay E, Özalp O, Erol MA, Bilgin M, Yıldırım N. A Combined Biomechanical and Tomographic Model for Identifying Cases of Subclinical Keratoconus. Cornea. 2020;39:461-467.

Koc M, Tekin K, Kiziltoprak H, Inanc M, Kosekahya P, Ozulken K, Durukan I. Topometric and Tomographic Evaluation of Subclinical Keratoconus. Ophthalmic Epidemiol. 2020;27:289-297.

Cui J, Zhang X, Hu Q, Zhou WY, Yang F. Evaluation of Corneal Thickness and Volume Parameters of Subclinical Keratoconus Using a Pentacam Scheimflug System. Curr Eye Res. 2016;41:923-926.

Reinstein DZ, Gobbe M, Archer TJ, Silverman RH, Coleman DJ. Epithelial, stromal, and total corneal thickness in keratoconus: three-dimensional display with artemis very-high frequency digital ultrasound. J Refract Surg. 2009;25:604-610.

Tian L, Zhang D, Guo L, Qin X, Zhang H, Zhang H, Jie Y, Li L. Comparisons of corneal biomechanical and tomographic parameters among thin normal cornea, forme fruste keratoconus, and mild keratoconus. Eye Vis (Lond). 2021;8:44.

Zhang M, Zhang F, Li Y, Song Y, Wang Z. Early Diagnosis of Keratoconus in Chinese Myopic Eyes by Combining Corvis ST with Pentacam. Curr Eye Res. 2020;45:118-123.

Kataria P, Padmanabhan P, Gopalakrishnan A, Padmanaban V, Mahadik S, Ambrósio R Jr. Accuracy of Scheimpflug-derived corneal biomechanical and tomographic indices for detecting subclinical and mild keratectasia in a South Asian population. J Cataract Refract Surg. 2019;45:328-336.

Augustin VA, Son HS, Baur I, Zhao L, Auffarth GU, Khoramnia R. Detecting subclinical keratoconus by biomechanical analysis in tomographically regular keratoconus fellow eyes. Eur J Ophthalmol. 2021:11206721211063740.

Lim HB, Tan GS, Lim L, Htoon HM. Comparison of keratometric and pachymetric parameters with Scheimpflug imaging in normal and keratoconic Asian eyes. Clin Ophthalmol. 2014;8:2215-2220.

Saad A, Rizk M, Gatinel D. Fourteen years follow-up of a stable unilateral Keratoconus: unique case report of clinical, tomographical and biomechanical stability. BMC Ophthalmol. 2022;22:245.