ÖZET
Amaç:
Behçet üveitinde siklosporin A'nm üveit atak sıklıgı ve görme keskinliği üzerine etkinliğini irdelemek.
Materyal-Metod:
Ocak 1998- Mart 2007 tarihleri arasında klinigimizde takip edilen, Uluslararası Behçet Hastalığı Çalışma Grubu kriterlerine göre Behçet hastalığı tanısı konulmuş ve siklosporin A (CsA) tedavisi almış, düzenli sistemik ve oftalmolojik muayeneleri yapılmış 50 olgunun bulguları retrospektif olarak incelendi. Tedaviye yanıt en iyi düzeltilmiş görme kes-kinligindeki (EİDGK) degişikler ve atak sıklıgı ile degerlendirilmiştir.
Bulgular:
32'si erkek 18'i kadın olan 50 olgunun ortalama yaşı 28.34 (±8.3) idi. CsA kullanımında ortalama takip süresi 25.3 (±19.7) ay idi. Ortalama atak sayısı CsA başlamadan önce 3.5 atak/yıl, ilaç başlandıktan sonra atak sayısı 1.3 atak/yıl idi. Ortalama 21.9 (± 16.4) ay takip edilen 9 olguda CsA tedavisi altında iken hiç atak görülmedi. CsA tedavisi altında olguların %28,2'de EİDGK azalırken, %71,8 olguda EiDGK artmış veya sabit kalmıştır. 16 olguda (%32) CsA tedavisi altında 6 ayda 2 veya daha fazla atak görülmesi üzerine başka bir immünsüpresif ilaca veya kombine tedaviye geçildi. Yirmiyedi (%54) olguda tedavi ile iyi bir klinik gidiş tespit edildiginden sadece CsA kullanılmaya devam edilmiştir. Yedi (%14) olguda yan etkileri nedeniyle CsA kesilmiştir.
Sonuç:
CsA çogu olguda Behçet üveitinin atak sıklıgını anlamlı derecede azaltmakta ve ciddi bir yan etkisi olmadan güvenle kullanılabilmektedir. Buna baglı olarak, etkili oldugu olgularda görme keskinliginin korunmasın da da etkilidir. Olguların yaklaşık üçte birinde tek başına yeterli etkisi yoktur ve bazen özellikle gastrointestinal yan etkileri ilacın kullanımına olanak vermemektedir.
GİRİŞ
Behçet hastalıgı; ilk olarak 1937 yılında dermatolog Prof. Dr. Hulusi Behçet tarafından oral aft, genital ülser ve hipopiyonlu üveit üçlemesi olarak tanımlanmıştır (1). Birden fazla organı tutan, kronik ve tekrarlayan ataklarla seyreden bir hastalıktır. Etyopatogenez tam bilinmemekle birlikte genetik yapı, bazı infeksiyonlar, im-mun sistem defekti, çeşitli inflamatuar mediyatörler, ok-sidatif stres, lipit peroksidasyonu, ve çevresel faktörlerin etkili oldugu düşünülmektedir (2).
Türkiye, Irak, İran, Kore ve Japonya gibi bazı ülkelerde gözlenen endojen üveitlerin yaklaşık %20'sinden Behçet hastalıgı sorumludur (4). Ülkemizde görülme sıklıgı üzerine yapılmış bazı çalışmalarda hastalık pre-valansı 2-42/10000 arasında ifade edilmiştir. Behçet hastalıgı her yaşta görül ebilmesine ragmen genellikle 2 ve 4. dekattaki erişkinleri etkilemektedir (3).
Behçet hastalıgmda esas patoloji, ilerleyici ve tıka-yıcı vaskülittir. Behçet hastalıgımn göz tutulumu genellikle üveittir. Üveit; genelikle bilateraldir, gözün ön ve arka segmenti birlikte tutan, tekrarlayan ataklarla seyreden, nongranülamatöz bir karaktere sahiptir. Enflamas-yon nadiren ön segmentte sınırlı kalır, sıklıkla arka segmenti tutar (5). Arka segment tutulumu litaretürde %50-90 olarak gösterilmiştir. Görme prognozu üzerine etkili faktörler arka segment tutulumu, atak sıklıgı ve süresi ve buna baglı gelişen komplikasyonların varlıgıdır. Herhangi bir tedavi almayan olguların %90'nmda ortalama 3.36 yıl sonra görme kaybı gerçekleştigi gösterilmiştir (6). Bu nedenle göz içi inflamasyonunun önlenmesi görmeyi korumak için önemlidir.
Tedavide asıl amaç; ciddi yan etkilerle karşılaşmadan göz içi enflamasyonu hızla baskılamak, tekrarlayan atakları engellemek ve tam remisyon saglamaktır. Steroidler göziçi inflamasyonlarm hızla kontrol edilmesinde çogu zaman oldukça etkili olmakla birlikte, uzun dönemde çok ciddi yan etkilerinin olması ve direnç gelişebilmesi nedeniyle idame tedavi için uygun degillerdir. Azatiopürin, klorambusil, siklofosfamid, kolşisin gibi lökosit taşınmasını inhibe eden sitotoksik ilaçlar ve hücresel immun sistemin güçlü bir immünregulatörü olan siklosporin A (CsA) ve tacrolimus, mikofenolate mofe-til, interferonlar ve son dönemlerde TNF-alfa inhibitör-leri tek başlarına ya da kombinasyonları ile Behçet üvei-tinin tedavisinde kullanılmaktadırlar (7,8,9).
CsA en sık kullanılan bagışıklık düzenleyici ilaçlardan birisidir. T hücrelerinin lenfokin üretimini baskılayarak etki gösterir. Behçet üveiti gibi alevlenme ve re-misyonla giden olgularda uzun süre kullanılması gerekmektedir. Çalışmamızda CsA tedavisi alan Behçet üveiti olan olgular retrospektif olarak degerlendirilmiş ve CsA'nm üveit atak sıklıgmı azaltıcı etkisi, görme kes-kinligini korumadaki başarısı ve yan etkileri degerlendi-rilmiştir.
GEREÇ-YÖNTEM
Çalışmaya, Ocak 1998- Mart 2007 tarihleri arasında klinigimizde takip edilen, Uluslararası Behçet Hasta-lıgı Çalışma Grubu kriterlerine göre Behçet Hastalıgı tanısı ile takipte olan hastaların dosyaları taranarak CsA tedavisi almış ve en az 6 ay takip edilmiş 50 olgu dahil edilmiştir.
Olguların tamamında, ilk remisyondaki ve tüm klinik kontrollerdeki; en iyi düzeltilmiş görme keskinligi ölçümü yapıldı. Biomikroskop yardımı ile ön ve arka segment muayene bulguları, aplanasyon tonometresi ile göz içi basıç ölçümü kaydedildi. Fundus floresein anji-yografi (FFA) bulguları degerlendirildi.
Tüm olgularda CsA günlük doz 5 mg/kg olarak başlanılmıştı. Elli olgunun 18'inde şiddetli bilateral üve-it ve görmede belirgin bozulma nedeniyle atagm pulse metil prednizolone ile kontrolünü takiben ilk başvuruda CsA tedavisi başlandı. Tedavi öncesi atak sıklıgı hesaplanırken bu olgular ortalamaya dahil edilmedi. Diger 32 olguda ise verilen sistemik kortikosteroid ve immüno-supresif tedavilerle inflamasyonun yeterince kontrol al-tma alınamaması nedeniyle ortalama 8,8 (3-50) ay sonra CsA tedavisine başlanılmıştı. CsA başlangıç dozu 5 mg / kg gün olarak belirlenmişti. Başlangıç dozu tedaviye iyi yanıt veren ve uzun süre remisyonda kalan olgularda günlük 3 mg/kg dozuna kadar azaltılmıştı.
Olgulara CsA başlandıktan sonra ilk 3 ay 2 haftada bir daha sonra ilk yıl ayda bir olacak şekilde takip edildi. Durumu stabil seyreden olgularda daha sonraki dönem takipleri 2 ayda bir yapıldı. Tedavi öncesi CsA nm sistemik yan etkilerini takip amacı ile her olgudan istenmiş olan serum BUN ve kreatinin degeri, karaciger fonksiyon testi, tam kan sayımı ve kan basıncı ölçümleri ilk yıl ayda bir kez daha sonra da yaklaşık 2 ayda bir kez tekrarlandı. Test sonuçları degerlendirildi.
Tedaviye cevap kriterlerleri en iyi düzeltilmiş görme keskinligi (EİDGK) degişiklikleri ve atak sıklıgı olarak belirlendi. Atak şiddetine baglı olarak gerektigi zaman tedaviye topikal streoid, midriyatikler, periokü-ler steroid enjeksiyonları ve pulse metil prednizolon eklendi. Pulse kortikosteroid sonrası idame tedavisinde yalnızca siklosporin A ile devam edildi.
Görme keskinliginde Snellen eş eline göre iki sıra veya daha fazla azalma, ön kamarada hücre olması, vit-ritis, retinit ve retina hemorajilerinin varlıgı atak olarak kabul edildi. En az 2 hafta görme keskinliginde degişik-lige sebep olacak ön ve/veya arka kamara reaksiyonu ve aktif retina lezyonu olmayan hastalar remisyonda kabul edildiler (7,9).
BULGULAR ve SONUÇ
Çalışmaya dahil edilen 32'si erkek 18' i kadın 50 olgunun yaş ortalaması 28,34+8,3 idi. Olgularm %64'ünde bilateral tutulum söz konusu iken %36'smda tek göz tutulumu vardı. Unilateral göz tutulumu olan hastaların %42'sinde diger gözdede atak görüldü. Klini-gimizde ilk başvuruda olguların %62'isinde panüveit, %34'ünde posterior üveit, %4'ünde ise anterior üveit saptandı. Siklosporin A tedavisi başlanan tüm hastalarda arka segment tutulumu mevcuttu.
CsA kullanımında ortalama takip süresi 25,3 (± 19,7) ay idi. Ortalama atak sayısı CsA başlamadan önce 3,5 atak/yıl, ilaç başlandıktan sonra atak sayısı 1,3 atak/yıl idi. Atak sıklıgmdaki azalma istatiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0.01). Takip süresi ortalama 21,9 (6-60) ay olan 9 olguda CsA tedavisi altında iken hiç atak görülmedi.
CsA tedavisi altında olguların %28,2'sinde görme keskinliginde azalma izlenirken, %71,8'inde görme keskinligi korundu. Onaltı olguda (%32) CsA tedavisi altında 6 ay içinde 2 ve daha fazla atak görülmesi üzerine, tedavi yetersiz kabul edilerek başka bir immünsupresif ilaca veya kombine tedaviye geçilmiştir. Yirmiyedi (%54) olguda tek baş ma CsA ile tedavi yeterli bir infla-masyon kontrolü saglanmıştır.
CsA kullanımı genelde iyi tolare edilmesine rag-men 7 (%14) olguda ilk hafta daha belirgin olmak üzere en sık bulantı kusma ishal gibi gastrointestinal sistem şikayetleri görüldü. 6 (%12) olguda baş agrısı olması nedeni ile nöroloji bölümüne danışıldı. Nöroloji tarafından degerlendirilen hastalarda ek bir patoloji bulunamadı. 4 (%8 ) olguda üre, kreatinin yüksekligi ve anemi tespit edildi. Osteoporoz tanısı alan 3 (%6) olguda yaş ortalaması 31,3 olması nedeni ile öncesinde kemik dansite ölçümü yapılmamıştı ve bu hastalar kortikosteroid tedavisi almamışlardı. 3 (%6) olguda parestezi, 3 (%6) olguda hirsutizim, 1 (%2) olguda gingiva hiperplazi görüldü. CsA kullanımına baglı yan etki görülen olgularımızın sadece 7'sinde (%14) yan etki nedeni ile ilaç kesilmek zorunda kalınmış. Dört olguda bulantı kusma ishal gibi yogun gastrointestinal şikayetler, 2 olguda üre ve kreatinin degerinin yüksek olması ve 1 kişide de hirsutizim nedeni ile ilaç kesilmek zorunda kalınmıştı.
TARTIŞMA
Behçet Hastalıgı tekrarlayan atak ve remisyonla giden kronik multisistemik bir hastalıktır. Özellikle teda-visiz bırakMıgmda körlükle sonuçlanabilecek ciddi göz komplikasyonlarına neden olabilmektedir. Behçet Has-talıgmda göz tutulumu kortikosteroidlere iyi yanıt verse de, çogu zaman yüksek doz steroidin uzun süre kullanılması oldukça agır komplikasyonlara yol açmaktadır. Bu nedenle idame tedavisinde immünosupressif ilaçlar uzun yıllardır kullanılmaktadır. 1970'li yıllarda sitotoksik ilaçlarm kullanımı ile iyi sonuçlar almdıgı bildirilmiştir. 1980'lerin başından bu yana da selektif bir immünosupressif olan CsA yaygın kullanım alanı bulmuştur. Özellikle Behçet üveitinin erken safhasında immunsupresif kullanımı kesin endikasyonu oldugu yönünde düşünceler vardır (10).
Güçlü bir immunsupresif ilaç olan CsA'nm Behçet Hastalıgına baglı enflamasyonun kontrolünde etkili oldugu gösterilmiştir. CsA bu bagışıklık baskılayıcı etkisini T hücrelerinden IL-2 ve makrofajlardan da IL -1 sentezini inhibe ederek gösterir (11).
CsA kullanımının Behçet Hastalıgmda üveit atak sıklıgı ve şiddetini azalttıgı birçok çalışmada gösterilmiştir. Bu konu ile ilgili olarak Diaz-llopis ve arkadaşlarının yaptıgı çalışmada uzun süre düşük doz CsA kullanımı ile %43 olguda atakların tamamen kesildigi ve %43 olguda da atak sıklıgmm ve şiddetinin azaldıgı gösterilmiştir. Masuda ve arkadaşlarının yaptıgı çalışmada ise olgu baş ma okular atak sıklıgı tedavi öncesi 1.16 iken; tedavi sonrası bu oran 0.2 olarak ifade edilmiştir. Yine ülkemizden Leyla S.atmaca ve Figen Batı-oglu na göre olgu baş ma atak sayısı tedavi öncesi 4.4 iken tedavi sonrası bu oran 1.84 e düşmüştür. Biz bu çalışmamızda ortalama atak sayısı CsA tedavisi başlamadan önce 3.5 atak/yıl iken, ilaç başlandıktan sonra 1.3 atak/yıl olarak bulundu. Takip süresi ortalaması 21.9 (660) ay olan 9 (%18) olguda ise hiç atak görülmedi. CsA'nm Behçet üveitli hastalarda idame tedavisinde kullanımmm atak sıklıgmm azaltılmasında etkili bir ilaç oldugu gösterilmiştir.
CsA'nm ara vermeden kesintisiz bir şekilde uzun süreli kullanımı görme keskinligini koruma da etkili olmaktadır. Müftüoglu ve arkadaşlarının yaptıgı bir çalışmada olguların %75'de görmenin artıgı %18.75'inde de-gişmedigi %6,25 de azaldıgı gösterilmiş. Diaz-llopis ve arkadaşlarının çalışmasında %93 olguda görmenin de-gişmedigi ve/veya arttıgı bulunmuştur. Atmaca ve Batı-oglu'nun çalışmalarında ise görmenin %32 olguda arttıgı %44 degişmedigi ve %24 de azaldıgı gösterilmiştir. Pınar Çakal Özdal ve arkadaşları %69.2 olguda görmenin artıgı veya sabit kaldıgmı belirtmişler. Bizim çalışmamızda görme keskinliginde azalma %28.2 iken,artma veya sabit kalması %71.8 olarak bulundu. Çalışmamızda CsA kullanımının görme prognozu üzerine etkisi literatür ile benzerlik göstermektedir. CsA Behçet üveitide atak sıklıgı ve şiddetini azaltarak görmenin korunmasında etkili oldugu gösterilmiştir.
CsA bir immunsupresif bir ilaç olması münasebeti ile geniş bir yan etki profiline sahiptir. Pınar Çakal Özdal ve arkadaşları en sık görülen yan etki olarak gastrik irritasyon %17.3 olarak bulmuşlar sırası ile baş agrısı %9.6 renal disfonksiyon %9.6 parastezi %7.7 nörolojik bozukluk %7.7 hipertansiyon, %5.8 olguda ise elde tre-mor, gingiva hiperplazisi, hirsutizim bildirilmiştir. %17.3 olguda tedavinin kesilmesi gerektigi ve bunun en sık nedenlerinin de renal ve nörolojik bozukluklar oldugu rapor edilmiştir. Bizim çalışmamızda ilk hafta daha çok olmak üzere en sık 7 (%14) olgu ile bulantı kusma ishal gibi GIS şikayetleri görülmüştür. Bunu 6 olguda baş agrısı, 4 olguda üre ve kreatinin yüksekligi, anemi, 3 olguda parestezi, 3 olguda osteoporoz, 3 olguda hirsutizim, 1 olguda gingiva hiperplazi gibi yan etkiler izlemiştir. Çalışma kapsamındaki olgularda CsA'ya baglı nörolojik yan etkiler izlenmemiştir.
Sonuç olarak; CsA Behçet üveitini tamamen tedavi eden ideal bir ilaç degildir. Ancak hastaların yarısından fazlasında tek başına atak sıklıgmı anlamlı derecede azaltmaktadır. Buna baglı olarak görme keskinliginin korunmasında etkilidir. Selektif immunsüpresif etkisi ve yan etkilerinin kabul edilebilir düzeylerde olması nedeni ile Behçet hastalıgmm göz tutulumunda idame immün-süpresif tedavide etkin ve güvenilir bir seçenektir. CsA kullanımım sınırlayabilecek kadar şiddetli yan etkilerin rapor edilmiş olması nedeni ile dikkatli olunmalı ve hasta takipleri düzenli olarak yapılmalıdır.