Öz

Amaç

Myopi-X^® periferik progresif adisyon gözlükleri (PAG; Novax^®) ile %0,05 atropin kombinasyon tedavisinin, Myopi-X^® PAG veya %0,05 atropin monoterapilerine kıyasla ek bir etki sağlayıp sağlamadığını araştırmak.

Gereç ve Yöntem

Bu retrospektif kesitsel çalışmada, toplam 51 hastanın klinik kayıtları incelendi. Hastalar üç gruba ayrıldı: Hastaların 27’si Myopi-X grubunda, 13’ü %0,05 atropin grubunda ve 11’i Myopi-X periferik PAG ile %0,05 atropin kombinasyon tedavi grubunda idi. Gruplar arasında yaş, sikloplejik sferik eşdeğer (SE) ve aksiyel uzunluk (AU) gibi başlangıç özellikleri karşılaştırıldı. Tedavi başlangıcından 12 ay sonra, SE ve AU’daki değişiklikler değerlendirildi ve gruplar arasında karşılaştırıldı.

Bulgular

Elli bir hasta incelendiğinde, gruplar arasındaki başlangıç özelliklerinde anlamlı farklılıklar olduğu bulundu. %0,05 atropin grubundaki hastalar, diğer gruplara kıyasla daha yüksek ortalama yaş, daha uzun AU ve daha düşük SE değerlerine sahipti. On iki ay sonunda, tedavi grupları arasında SE değişiklikleri açısından anlamlı bir fark bulunmadı (p=0,35). Benzer şekilde, AU değişiklikleri de gruplar arasında anlamlı bir fark göstermedi (p=0,10), ancak yaşın AU değişikliği üzerinde anlamlı bir etkisi vardı (p=0,01). Gruplar arasında yapılan ikili karşılaştırmalarda SE veya AU değişiklikleri açısından anlamlı bir fark gözlenmedi.

Sonuç

Bu çalışmada, %0,05 atropin ile Myopi-X PAG kombinasyonunun aditif bir fayda sağlamadığı görülmüştür. Literatür, her iki tedavinin ayrı ayrı miyopi progresyonunu yavaşlatmada etkili olduğunu öne sürmektedir; ancak, çalışmamızda bu tedavilerin kombinasyonu, monoterapilere kıyasla SE progresyonu veya aksiyel uzama üzerinde anlamlı bir iyileşme sağlamamıştır. Bu bulguların doğrulanması ve uzun vadeli etkilerin değerlendirilmesi için daha büyük hasta gruplarıyla yapılacak randomize çalışmalara ihtiyaç vardır.

Giriş

Miyopi dünya çapında yaygın görülen bir refraksiyon kusurudur ve görülme sıklığındaki artış küresel salgın olarak kabul edilmektedir.^{1, 2} Miyopi prevalansının artması beklenmektedir ve 2050 yılına kadar miyopi ve yüksek miyopinin dünya nüfusunun sırasıyla yaklaşık %50 ve %10’unu etkileyeceği tahmin edilmektedir.³ Miyopinin doğrudan ekonomik ve sosyal yüküne ek olarak, miyopi ile ilişkili oküler komplikasyonlar ciddi görme kaybına yol açabilir.⁴

Hem genetik hem de çevresel faktörler miyopi gelişimini ve progresyonunu etkiler ve bu faktörlerin bazıları birbiri ile yakından ilişkili görünmektedir. Açık havada yapılan aktivitelerin eksikliği, yüksek eğitim düzeyleri ve uzun süreli yakın çalışma önemli risk faktörleridir.⁵ Şu anda, miyopi kontrolüne yönelik ana yaklaşımlar arasında değişen konsantrasyonlarda atropin içeren göz damlaları, ortokeratoloji, iki odaklı kontakt lensler, multifokal kontakt lensler ve miyopi kontrol gözlük lensleri yer almaktadır.⁶

Kombinasyon tedavisi, yan etkileri en aza indirirken tedavi etkinliğini optimize etmek için tıp alanında yaygın olarak kullanılan bir yaklaşımdır. Örnekler arasında kanser, diyabet ve glokom tedavileri yer almaktadır.^{7, 8, 9, 10} Benzer şekilde farklı etki mekanizmalarına sahip tedavilerin birleştirilmesi miyopinin ilerlemesini azaltmak için monoterapiden daha faydalı olabilir. Literatürde miyopi progresyonunu yavaşlatmaya yönelik kombinasyon tedavilerinin etkinliğini araştıran çalışmalar mevcuttur. Ortokeratoloji ve atropin, miyopi kontrol gözlük lensleri ve atropinin yanı sıra multifokal kontakt lensler ve atropinden oluşan kombinasyon tedavileri denenmiş ve çeşitli sonuçlar elde edilmiştir. Bu çalışmada, Myopi-X^® periferik progresif adisyon gözlüklerinin (PAG; Novax^®) %0,05 atropin tedavisi ile birleştirilmesinin, Myopi-X gözlükleri veya %0,05 atropin ile monoterapiye kıyasla ilave bir etki sağlayıp sağlamadığını araştırmayı amaçladık.

Gereç ve Yöntem

Bu retrospektif kesitsel çalışma Acıbadem Sağlık Kurumları Tıbbi Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylandı (karar no: 2024-8/302, tarih: 16.05.2024). Çalışmaya dahil edilen tüm hastaların ebeveynlerinden/velilerinden bilgilendirilmiş onam alındı. 1 Kasım 2022-30 Kasım 2023 tarihleri arasında Myopi-X gözlük kullanan (grup 1), %0,05 atropin göz damlası tedavisi alan (grup 2) veya Myopi-X gözlük ve %0,05 atropin göz damlası kombinasyonu kullanan (grup 3) hastaların klinik kayıtları incelendi. Dahil edilme kriterleri; tedavi başlangıcında hastanın 5-16 yaş aralığında olması, başlangıç miyopik sferik eşdeğeri (SE) -1 ile -9 dioptri (D) olması, astigmatizmanın 2,0 D’den az olması, anizometropinin 1,5 D’den az olması ve en az 12 aylık izlem yapılmış olması olarak belirlendi. Diğer herhangi bir göz hastalığı (glokom, katarakt, keratokonus ve herhangi bir şaşılık şekli) veya herhangi bir genetik sendromu olan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. SE ve aksiyel uzunluk (AU) ölçümleri, yaş, izlem tarihi, reçete ve sikloplejik otorefraksiyon ölçümleri kayıtlardan elde edildi.

Sikloplejik otorefraksiyonun ölçümleri standart olarak %1 tropikamid (Tropamid^® Forte %1 [10 mg/mL], Bilim İlaç) damlatıldıktan sonra gerçekleştirildi. Her göze 5 dakika arayla iki damla damlatıldı ve 30 dakika sonra Topcon KR-8900 otorefraktometre kullanılarak refraksiyon ölçüldü. Cihaz 0,25 D’ye ayarlandı ve 5 ölçümden elde edilen ortalamaların medyanı kaydedildi. Her iki gözün AU değeri ZEISS IOLMaster 700 cihazı kullanılarak ölçüldü. Standart deviasyon (SD) <0,05 olana kadar AU ölçümleri tekrarlandı.

Tüm atropin göz damlaları, göz damlalarının aynı konsantrasyonda olmasını sağlamak için aynı eczanede hazırlatıldı. Atropin sülfat (1 mg/1 mL ampül [Türk Tıpsan^®, Ankara, Türkiye], 10 mL’lik Eyestil^® (sodyum hiyalüronat 1,5 mg/1 mL; SIFI Pharmaceuticals^®, Catania, İtalya) içinde %0,05 konsantrasyonda olacak şekilde seyreltildi.

Primer sonuç ölçütleri, 12. ayda SE ve AU’daki değişiklikler olarak belirlendi.

İstatistiksel Analiz

Sürekli değişkenler ortalama ve SD olarak özetlendi. Kategorik veriler frekans ve yüzde olarak ifade edildi. Gruplar arasında başlangıç özelliklerindeki farklılıklar Kruskal-Wallis testi ile değerlendirildi. SE ve AU üzerine tedavi etkisini değerlendirmek için genelleştirilmiş lineer karma model (GLKM) kullanıldı. Bu modelde, sabit bir etki olarak tedavi ve tedavi ile etkileşim süresi, sabit eşdeğişkenler olarak da yaş ve başlangıç SE ve AU değerleri kullanıldı. Gözler ve hastalar rastgele etkiler olarak kabul edildi. İstatistiksel açıdan p değerinin 0,05’ten küçük olması anlamlı kabul edildi. İstatistiksel analizler IBM istatistik V29,0.1,0(171) (IBM Corp. 2023, Armonk, New York, ABD) kullanılarak yapıldı.

Bulgular

Tüm veri seti 51 hastadan oluşuyordu. Myopi-X grubuna 27, %0,05 atropin grubuna 13 ve Myopi-X ve %0,05 atropin kombinasyonu grubuna 11 hasta dahil edildi. Araştırmanın örnekleminde 35 (%68,6) kız ve 16 (%31,4) erkek vardı.

Temel özellikler Tablo 1’de sunuldu. Grupların rastgele atanmaması nedeniyle, bazı temel özelliklerde anlamlı farklar vardı. Spesifik olarak, %0,05 atropin grubunda ortalama yaş, hem Myopi-X grubundan hem de Myopi-X ve %0,05 atropin 0,05 grubundan anlamlı düzeyde yüksekti. Başlangıç SE açısından, %0,05 atropin grubunda SE değerleri diğer iki gruptan daha düşüktü. Ek olarak, %0,05 atropin grubunun bağlangıç AU değeri hem Myopi-X grubundan hem de Myopi-X ve %0,05 atropin kombinasyonu grubundan daha yüksekti. Bu farklılıklara rağmen, GLKM analizleri bu varyasyonları hesaba katmak için başlangıçtaki yaş, SE ve AU değerleri için düzeltildi.

On İkinci Ayda Sferik Eşdeğerde Görülen Değişiklikler

Tedavi grupları arasında SE değişimi açısından anlamlı fark yoktu (p=0,35). Yaş, başlangıç SE, başlangıç AU ve tedavi grubu SE değişikliği ile anlamlı bir şekilde ilişkili değildi (sırasıyla p=0,58, 0,84, 0,13 ve 0,17). %0,05 atropin grubu, Myopi-X grubu ve Myopi-X ve %0,05 atropin kombinasyonu grubu arasındaki karşılaştırmalarda yapılan Bonferroni düzeltmeli post-hoc testlerde ikili karşılaştırmaların hiçbirinde anlamlı bir tedavi etkisi görülmedi. Spesifik olarak, SE’de %0,05 atropin grubu ile Myopi-X grubu arasında (p=0,27), Myopi-X grubu ile Myopi-X ve %0,05 atropin kombinasyonu grubu arasında (p=0,93) veya %0,05 atropin ile Myopi-X ve %0,05 atropin kombinasyonu grubu arasında (p=0,42) anlamlı bir fark gözlenmedi (Tablo 2, Şekil 1).

On İkinci Ayda Aksiyel Uzunlukta Görülen Değişiklikler

Tedavi grupları arasında AU değişimi açısından anlamlı fark yoktu (p=0,10). Yaş, AU değişimi üzerinde önemli bir etkiye sahipken (p=0,01), başlangıç SE (p=0,16) ve başlangıç AU (p=0,1) anlamlı bir etki göstermedi. Yaş, AU değişimini anlamlı ölçüde etkilemesine rağmen, 12 aylık tedavide 3 tedavi grubu arasında farklı yaş gruplarında AU değişimi açısından anlamlı fark yoktu. %0,05 atropin grubu, Myopi-X grubu ve Myopi-X ve %0,05 atropin kombinasyonu grubu arasındaki karşılaştırmalarda yapılan Bonferroni düzeltmeli post-hoc testlerde ikili karşılaştırmaların hiçbirinde anlamlı bir tedavi etkisi görülmedi. Spesifik olarak, AU’da %0,05 atropin grubu ile Myopi-X grubu arasında (p=0,05), Myopi-X grubu ile Myopi-X ve %0,05 atropin kombinasyonu grubu arasında (p=0,87) veya %0,05 atropin ile Myopi-X ve %0,05 atropin kombinasyonu grubu arasında (p=0,21) anlamlı bir fark gözlenmedi (Tablo 2, Şekil 2).

Tartışma

Bu 1 yıllık retrospektif çalışmanın sonuçları, atropin %0,05 tedavisinin Myopi-X periferik PAG tedavisi ile kombinasyonunun, bu tedavilerin tek tek kullanılması ile elde edilen etkinliklere ilave bir etkisinin olmadığını göstermiştir.

PAG’ler, aksiyel uzamayı yavaşlatan inhibe edici bir sinyal sağlayan periferik miyopik defokus nedeniyle miyopi progresyonunu yavaşlatır.¹¹ Myopi-X gözlüklerin tasarımı geleneksel PAG’lerden farklıdır. Myopi-X periferik defokus PAG’ler, uzak refraksiyon kusurunu düzeltmek için merkezi bir 12 mm optik bölge ve 2 veya 3 D ilave güce sahip 24 mm transisyonel dairesel optik bölgeden oluşur. Myopi-X gözlüklerin periferik miyopik defokus etkisi geleneksel PAG’lerden daha yüksek olabilir.

Non-spesifik bir muskarinik antagonist olan atropinin, skleral yeniden modellenmeyi etkileyebilecek biyokimyasal etkileri vardır. Bir başka teoride ise artan ultraviyole maruziyetinin (pupil dilatasyonuna sekonder) sklera içinde kolajen çapraz bağlanmasını artırabileceği ve böylece skleral büyümeyi sınırlayabileceği öne sürülmektedir.¹² Atropin damlalarının optik düzeltme ile kombine edilmesi durumunda olası etki mekanizmanın, monoterapilere kıyasla pupil dilatasyonundan kaynaklanan periferik odaklanma alanının genişlemesi olduğu düşünülmektedir.¹³

Erdinest ve ark.¹⁴, tek başına %0,01 atropin tedavisinin veya diğer tedavilerle (PAG’ler ve periferik bulanık olan yumuşak kontakt lensler) birlikte uygulanan %0,01 atropin tedavisinin, SE progresyonu için kullanılan bifokal gözlüklerden ve tek görüşlü lenslerden (SVL) daha iyi etkinliğe sahip olduğunu bildirmiştir. Ancak atropin monoterapisi ve atropin kombinasyon tedavileri arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Erdinest ve ark.¹⁵ ayrıca %0,01 atropin, SVL tedavisi ve iki odaklı kontakt lensler ile %0,01 atropin kombinasyonu tedavisinin sonuçlarını karşılaştıran 3 yıllık bir retrospektif çalışma yürütmüştür. Sonuçlar, tek başına atropin tedavisine kıyasla kombinasyon tedavisinin önemli bir yararı olmadığını göstermiştir. Bu çalışmaların önemli bir kısıtlılığı, AU ölçümlerinin yapılmamış olmasıdır. Ancak, AU, refraksiyon kusuru ve miyopiye bağlı görme bozukluğuna katkıda bulunan en önemli faktördür.¹⁶

Nucci ve ark.¹⁷, odaksız çoklu segment (“defocus-incorporated multiple segment”, DIMS) gözlükleri, %0,01 atropin, DIMS ve %0,01 atropin kombinasyonu ve SVL ile tedavi edilen hastaları karşılaştıran 1 yıllık maskelenmemiş bir çalışma yapmışlardır. Yazarlar, DIMS ve %0,01 atropin kombinasyonunun DIMS monoterapisinden refraksiyon kusuru için anlamlı düzeyde daha iyi bir etki gösterdiğini, ancak AU için bunun geçerli olmadığını bildirmişlerdir. Huang ve ark.¹⁸DIMS ve %0,01 atropin kombinasyonunu, sadece DIMS ve SVL ile tedavi edilen hastalar ile karşılaştıran 1 yıllık retrospektif bir çalışma yürütmüştür. Yazarlar, kombinasyon grubunda SE ve aksiyel uzama için tedavi etkisinin daha yüksek olduğunu bulmuşlardır. Çalışmalar arasında gözlenen farklılıklar Huang ve ark.¹⁸ çalışmalarını Asyalı hastalar ve Nucci ve ark.¹⁷ ise Avrupalı hastalar ile yürütmüş olması ile ilişkili olabilir.

Miyopide Bifokal ve Atropin (Bifocal and Atropine in Myopia) çalışması, %0,01 atropinin +2,50 addisyonlu merkez mesafeli yumuşak multifokal kontakt lens (YMKL) ile kombinasyonunun anlamlı bir katkısı olmadığını göstermiştir. Üç yıllık tedavi süresi boyunca SE progresyonu ve aksiyel uzama için, YMKL ve atropin ile YMKL kombinasyonu grupları arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.¹⁹

Kinoshita ve ark.²⁰ ve Tan ve ark.²¹ %0,01 atropin ile ortokeratoloji kombinasyonunun etkilerini araştırmışlardır. Sonuçları, kombinasyon tedavisine rastgele seçilen hastalarda, yalnızca ortokeratoloji grubuna rastgele seçilen hastalara göre aksiyel uzamanın anlamlı düzeyde yavaş olduğunu göstermiştir. Ancak Chen ve ark.²² bir yıl boyunca sadece ortokeratoloji kullandıktan sonra tedaviye atropin eklenmesinin, sadece ortokeratoloji ile devam edilmesine göre 3 yıllık aksiyel uzamayı yavaşlatmadığını belirtmişlerdir.

Bu çalışmalarda %0,01 atropin kullanılmıştır. Çoğu araştırma, %0,01 atropinin optik düzeltmeler ile kombinasyonunun ek fayda sağladığını göstermektedir. Ancak, oküler büyümedeki bu ekstra azalma, ilk 6 aylık tedavi süresi ile sınırlı olabilir.

Özellikle düşük konsantrasyonlarda atropin kullanımı, minimal yan etki ile miyopi progresyonunu yavaşlatmadaki etkinliği nedeniyle ilgi görmüştür.²³ Üç fazlı miyopi ilerlemesi için düşük konsantrasyonlu atropin çalışmasından elde edilen sonuçlar, çocuklarda miyopi progresyonunu yavaşlatmak için en etkili atropin konsantrasyonunun %0,05 olduğuna işaret etmektedir. Bu konsantrasyonun üç yıllık bir süre boyunca miyopi progresyonu ve aksiyel uzamayı anlamlı ölçüde yavaşlattığı bulunmuştur.^{24, 25} Bu sonuçlara dayanarak, kombinasyon tedavilerinde atropin dozunu %0,01’den %0,05’e yükseltmenin sonuçları değiştirebileceği varsayılabilir.

Erdinest ve ark.²⁶ %0,05 atropin ve MF60 kontakt lens kombine tedavisinin etkinliğini literatürde ilk kez bildirmişlerdir. Çalışmada %0,05 atropin ve MF60 kontakt lens kombinasyonu grubu, MF60 kontakt lens grubu ve SVL kontrol grubu olmak üzere üç tedavi grubunun etkinliği karşılaştırılmıştır. Hem %0,05 atropin ile MF60 kontakt lens kombinasyonu grubu hem de MF60 kontakt lens grubu kontrol grubundan daha iyi etkinlik göstermiştir. Ancak %0,05 atropin ve MF60 kontakt lens kombinasyonu grubu ile MF60 kontakt lens grupları arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Bu sonuçlardan, %0,05 atropin ve MF60 kontakt lens kombinasyon tedavisinin tek başına MF60 kontakt lens tedavisine ilave bir etkiye sahip olmadığı düşünülebilir. Bu sonuçlar bu çalışmamızın sonuçları ile benzerlik göstermektedir.

Tıpta kombinasyon tedavileri, bir hastalığı veya durumu sinerjik olarak hedef alabilecek iki veya daha fazla tedavi yönteminin birlikte kullanılmasından oluşur. Çeşitli tedavilerin tamamlayıcı etki mekanizmaları ile birleştirilmesi terapötik etkinliği artırabilir. Bununla birlikte, bazı durumlarda, zıt etki mekanizmana sahip tedavilerin kombinasyonu antagonistik etkilere yol açabilir ve genel terapötik etkinliği azaltabilir veya değiştiremez. Kombine atropin ve PAG tedavisinin monoterapilere ilave bir etkisinin olmaması, bilinmeyen bir antagonistik etkiye bağlanabilir.

Sonuç olarak, miyopi progresyonunu yavaşlatmak için kullanılabilecek kombinasyon tedavileri hakkında literatür sınırlıdır. PubMed sonuçlarına dayanarak, çalışmamız, kombinasyon tedavi protokollerinde daha yaygın olarak kullanılan %0,01 konstrasyon yerine %0,05 atropinin etkilerini araştırarak literatüre katkı sağlamaktadır. Ayrıca, bu çalışma, miyopili çocuklarda aksiyel uzamayı yavaşlatmada %0,05 atropin ile PAG kombinasyonunun olası etkilerini anlamaya katkıda bulunmaktadır.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın bazı önemli kısıtlılıkları bulunmaktadır. İlk olarak, retrospektif tasarımı ve her tedavi grubundaki örneklem boyutunun küçük olması bulguların genellenebilirliğini sınırlayabilir. Ayrıca, gruplar arasında başlangıç değerlerinin farklılık göstermesi sonuçları etkileyebilir. Bu çalışmada, refraksiyonu değerlendirmek için sikloplejik otorefraktometre ölçümleri kullanılmıştır. Sikloplejik retinoskopi ve subjektif refraksiyon genellikle altın standart olarak kabul edilse de otorefraktometri, özellikle büyük örneklemli çalışmalarda tekrarlanabilirliği ve pratikliği nedeniyle miyopi tedavisi araştırmalarında yaygın olarak kullanılmaktadır. Otorefraktometrinin diğer yöntemler kadar hassas bir yöntem olabileceğini kabul ediyoruz, bu nedenle bulgularımız bu kısıtlılık akılda bulundurularak yorumlanmalıdır. Son olarak, çalışmamız uzun dönem etkinlik sorularına yanıt aramamaktadır. Yanlılığı azaltmak ve daha güvenilir sonuçlar elde etmek için daha büyük örneklem ile yapılacak randomize klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

Sonuç

Bu çalışmada, %0,05 atropin ile Myopi-X PAG kombinasyonu, tedavilerin tek başlarına gösterdikleri etkinliklere ilave bir etki göstermemiştir. Literatür, her iki tedavinin bağımsız olarak miyopi progresyonunu yavaşlattığını öne sürse de, çalışmamızda SE progresyonu veya aksiyel uzama açısından bu tedavilerin kombinasyonu anlamlı bir fayda sağlamamıştır. Bu bulgular, atropini optik düzeltme ile kombinasyonunun etkisinin sınırlı olduğunu gösteren diğer çalışmalarla tutarlıdır. Bu sonuçları doğrulamak ve daha büyük hasta gruplarında olası uzun dönem sonuçları araştırmak için daha fazla randomize çalışmaya ihtiyaç vardır.