Sayın Editör,
Morning glory sendromu (MGS) ve optik disk kolobomu (ODK), benzer klinik tabloları nedeniyle birbirine karıştırılabilen ve ayırt edilmesi güç olan nadir konjenital optik disk (OD) anomalileridir. İlk kez 1970 yılında Kindler tarafından tanımlanan ve adını gündüz sefası çiçeğine benzerliğinden alan MGS, huni şeklinde, genişlemiş ve çukurlaşmış görünümde bir OD ile karakterizedir.1 Öte yandan ODK, genişlemiş bir OD içerisinde keskin sınırları olan, beyaz bir çukurlaşma olarak izlenir ve özellikle PAX6 mutasyonu taşıyan hastalarda tek başına veya iris ya da koryoretinal kolobom (KK) gibi diğer oküler anomalilerle birlikte ortaya çıkabilir.2
Retinitis pigmentosa (RP), fotoreseptör hücre ölümüyle sonuçlanan progresif fotoreseptör bozukluklarıyla karakterize, kalıtsal retina dejenerasyonunun en sık görülen formudur.3 Hastalık otozomal dominant, otozomal resesif ve X’e bağlı olmak üzere farklı kalıtım paternleri gösterebilir.3
Bu yazıda, bir anne ve oğlunda izlenen bilateral OD anomalilerinin yanı sıra, oğulda KK ve babada RP’den oluşan nadir bir ailesel tablo sunulmakta ve ilişkili genetik bulgular tanımlanmaktadır.
Kırk dört yaşında bir kadın, 11 yaşında bir erkek çocuk ve 40 yaşında bir erkekten oluşan aile kliniğimize başvurdu. Kadın rutin muayene için gelirken, erkek çocuk şaşılık tablosuyla başvurdu. Erkek hastada ise çocukluğundan beri devam eden az görme mevcuttu.
Yapılan değerlendirmede kadının en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EİDGK) sağ gözde 20/50, sol gözde 20/20 idi. Fundus muayenesinde, peripapiller atrofi ile birlikte bilateral olarak çukurlaşmış ve genişlemiş OD izlendi (Şekil 1).
On bir yaşındaki oğlunun EİDGK değerleri her iki gözde 20/25 idi. Sikloplejik refraksiyonda, 90 derece aksta bilateral +2 diyoptri (D) hipermetropik refraksiyon kusuru saptandı. Ekstraoküler motilite değerlendirmesinde, uzak ve yakın fiksasyonda küçük açılı ezotropya izlendi (sırasıyla 10 ve 4 prizma D). Biyomikroskopik fundus muayenesinde, bilateral, etrafı koryoretinal pigment birikimi halkasıyla çevrili, çukurlaşmış ve genişlemiş OD’ler izlendi. Ayrıca, OD ile maküla arasında bir koryoretinal atrofi alanı mevcuttu ve OD’nin inferiorunda KK izlendi (Şekil 2). Sekiz yaşındaki kardeşinde saptanabilir herhangi bir oküler veya sistemik bozukluk yoktu.
Kırk yaşındaki babanın görme keskinliği her iki gözde 2 metreden parmak sayma düzeyindeydi. Biyomikroskopik muayenesinde bilateral hafif arka kapsüler katarakt izlendi. Fundus muayenesinde, RP ile uyumlu retinal arterlerinde atenüasyon, OD solukluğu, retina atrofisi, öküz gözü (bull’s-eye) makülopati paterni ve kemik spikülü tarzında pigmentasyon değişiklikleri saptandı (Şekil 3).
Bu klinik bulguları araştırmak amacıyla aileye tüm ekzom dizilemesi (“whole exome sequencing”, WES) ve hedefli varyant analizi yapıldı (Şekil 4). Amerikan Tıbbi Genetik ve Genomik Koleji (“American College of Medical Genetics and Genomics”, ACMG) kriterlerine göre anne ve etkilenen oğul, YAP1 genindeki anlamı belirsiz bir varyant için heterozigottu.4 Etkilenmeyen kardeş bu varyantı taşımıyordu. Ayrıca ACMG kriterlerine göre baba, BBS1 genindeki patojenik bir varyant için homozigottu. Ancak kendisinde buna bağlı herhangi bir sistemik belirti izlenmedi. Hem etkilenen hem de etkilenmeyen oğul aynı zamanda BBS1 varyantının heterozigot taşıyıcılarıydı.
OD anomalisinin tipine kesin bir tanı konulamamış olsa da, annenin OD konfigürasyonu MGS’ye benzerken oğlununki ODK ile uyumluydu. Bu hastalıkların patogenezleri birbirinden farklıdır. MGS, bir primer mezenkimal anomaliden, lamina kribrozanın kısmi olarak gelişmesinden veya arka skleral duvarın tam kapanmamasından kaynaklanabilirken, ODK embriyonik fissürün kusurlu kapanmasından kaynaklanır.1, 2 ODK’de defekt, embriyonik fissürün pozisyonunu ve retinal damarların anormal çıkışını yansıtacak şekilde tipik olarak inferiora doğru desantralizedir.2 Buna karşılık MGS’de, santral çukurlaşma ve damarların radyal çıkışı izlenir.2
YAP1 (OMIM 606608), göz de dahil olmak üzere çok sayıda organın gelişimi, büyümesi, onarımı ve homeostazında rol oynayan Hippo sinyal yolağının kilit bir efektörü olan “Yes-associated protein 1” proteinini kodlar.5, 6 Önceki çalışmalarda YAP1 varyantları çeşitli oküler anomalilerle ilişkilendirilmiştir. DeYoung ve ark.5 uveal kolobom ile bir ilişki olduğunu bildirmiştir. Holt ve ark.,6 bilateral KK’li bir erkek çocukta YAP1 geninde yeni bir çerçeve kayması (frameshift) varyantı tanımlamıştır. Ayrıca Williamson ve ark.,7 hem sendromik hem de sendromik olmayan kolobomlu ailelerde yeni yanlış anlamlı (missense) ve anlamsız (nonsense) YAP1 varyantları saptamıştır. Çalışmamızda hem anne hem de etkilenen oğlu tanımlanan YAP1 varyantı taşırken, annenin hiçbir oküler veya sistemik anomali saptanmayan 8 yaşındaki oğlu bu varyantı taşımıyordu. Ne yazık ki, anneanne ve dede vefat etmiş olduğundan segregasyon analizi onları kapsayacak şekilde genişletilemedi. Bu nedenle, mevcut kanıtlara dayanarak tanımlanan varyantın gözlemlenen fenotip ile ilişkili olması muhtemel olsa da bu varyantın klinik önemi belirsizliğini korumaktadır.
BBS1 geninde RP ile ilişkili patojenik varyantlar, Bardet-Biedl sendromunun (BBS) hafif veya sendromik olmayan formlarında görülebilir.3 WES analizine göre baba bu BBS1 varyantı açısından homozigot iken, etkilenen oğlu heterozigottu. Bu fark, baba ve oğul arasında gözlemlenen fenotipik değişkenliği kısmen açıklayabilir.
Klinik olarak, oğlunda gözlemlenen KK ve OD anomalisi ODK’yi düşündürüyordu. Bu klinik tablo, Gopal ve ark.8 tarafından tanımlandığı üzere OD tutulumu olan tip 3 fundus kolobomu olabilir. Ayrıca bazı çalışmalar, otozomal dominant geçişli olarak tanımlanan RP ile KK arasında bir ilişki olduğunu bildirmiştir.9, 10 Bunun yanı sıra Chattannavar ve ark.11 KK ile BBS arasında bir ilişki olduğunu bildirmiştir. Bu, baba ve oğlu arasında bir bağlantı olabileceği görüşümüzü desteklemektedir.
Bu alışılmadık bilateral bulguların yanı sıra hem anne hem de oğlunun bir YAP1 varyantı taşıması, babanın BBS1 ilişkili RP’si ile bir araya gelince bu olguyu benzersiz kılmaktadır. Ayrıca, MGS ile ODK’yi ayırt etmedeki tanısal zorluğun altını çizmektedir. Hastalarımızda başta kraniyal orta hat anomalileri olmak üzere herhangi bir sistemik veya nörolojik anomali saptanmamıştır. Eşlik eden bulguların olmaması ve heterozigot bir YAP1 varyantının saptanması, gözlemlenen fenotipin MGS’den ziyade ODK ile daha uyumlu olduğunu düşündürmektedir. Son olarak, iki aile üyesinde görülen bu nadir bilateral tutulum, oğuldaki KK’nin babadaki RP ile ilişkili olabileceği yönündeki ilgi çekici ihtimali akla getirmektedir.
