ÖZET

Ailevi eksudatif vitreoretinopati (AEVR), özellikle çocukluk çağında görme kaybına yol açan kalıtımsal bir hastalıktır. Hastalığa, NDP, FZD4, LRP5 ve TSPAN12 genlerinde mutasyonun neden olduğu gösterilmiştir. AEVR için X’e bağlı resesif, otozomal dominant ve otozomal resesif kalıtım bildirilmiştir. Bununla birlikte, hastalığın hem genotipik, hem de fenotipik özellikleri değişkenlik göstermektedir. Hastalığa neden olan yeni mutasyonlar da bildirilmektedir. Perifer retinanın avasküler olması, hastalığın ilk ve en belirgin bulgusudur. Hastalık ilerledikçe, genotipik özelliklere de bağlı olarak, retinada neovaskülarizayon, subretinal eksudasyon, kısmi veya total retina dekolmanı meydana gelir. Erken tanı ve lazer fotokoagülasyon ve anti-VEGF enjeksiyonlarını içeren dikkatli takip ile görme kaybı önlenebilir. Retina dekolmanı meydana geldiğinde pars plana vitrektomi, tek başına veya skleral çökertme ile birlikte uygulanır. Sessiz bulguları olan asemptomatik aile bireylerinin tespiti önemlidir. Floresein anjiyografi ile kombine geniş açı görüntüleme sistemleri önemli yarar sağlar. Ayırıcı tanıda Norrie hastalığı, premature retinopatisi ve Coat’s hastalığı düşünülmelidir.

Giriş

Ailevi eksudatif vitreoretinopati (AEVR) ilk olarak 1969 yılında Criswick and Schepens¹ tarafından tanımlandı. Karakteristik klinik özelliklerin temelinde periferik retinada meydana gelen ve şiddeti çeşitlilik gösteren vasküler değişiklikler bulunur. Bu değişiklikler arasında periferik retinanın avasküler olması, periferik retinada neovaskülarizayon, maküler sürüklenme, subretinal eksudasyon, vitreoretinal traksiyon, ve retina dekolmanı sayılabilir. Vasküler özellikler ilk olarak 1976 yılında Canny ve Oliver² tarafından floresein anjiografi (FA) kullanılarak gösterildi. 1998 yılında Pendergast ve Trese³ AEVR için bir sınıflama şeması oluşturdular ve bu sınıflama yakın zamanda güncellendi4 (Tablo 1). Klinik görünüm asemptomatik periferik retinanın avasküler olmasından görme kaybına sebep olabilen retina dekolmanına kadar değişkenlik gösterir. Hastalığın ailesel geçişli olduğu bilinmekle birlikte, fenotipik özellikler aile içinde değişken olabilir.^5,6,7

Ailevi eksudatif vitreoretinopati ömür boyu süren bir hastalıktır ve tedaviye rağmen ilerleyerek körlüğe neden olabilir. Hastalığın ortaya çıkışı ve seyri değişkenlik gösterdiği için tanısı ve tedavisi zordur.⁵

Inheritance and Pathophysiology

A positive family history is reported to be present in approximately 20-40% of cases.⁸ The disease is currently known to be inherited in three forms: autosomal dominant (AD), autosomal recessive (AR), and X-linked recessive (XR), with the AD form being the most common. However, the inheritance patterns and expressivity show a heterogeneous course, as do the clinical features and prognosis of the disease.^6,9

Mutations in four genes related to FEVR have been described. These gene products are Norrin Disease Protein (NDP), Frizzled-4 (FZD4), low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5), and tetraspanin-12 (TSPAN12). The NDP gene is located on the X chromosome (Xp11.4), FZD4 and LRP5 are located on chromosome 11 (11q14.2 and 11q13.2, respectively), and TSPAN12 is located on chromosome 7 (7q31.31). Mutations in the causative genes and the resultant diseases are as follows: NDP gene, X-linked recessive FEVR or Norrie disease; FZD4 gene, AD FEVR; LRP5 gene, both AD and AR FEVR; and TSPAN12, AD FEVR.^{10,11,12,13,14} The protein products of these genes are involved in the canonical Wnt and Norrin signaling pathways. The Wnt signaling pathway is essential for the organogenesis and angiogenesis of the mammalian eye. Norrin, which is coded by NDP, exerts a strong affinity to receptor FZD4. In this pathway, LRP5 is the co-receptor of FZD4. The complex of the ligand and the receptors is mediated by TSPAN12, an auxiliary transmembrane protein, which binds to Norrin multimers resulting in enhancement of FZD4 multimerization and clustering. Norrin-receptor complex activates the canonical Wnt pathway.^{9,10,11,15,16} In case of a blockade in the Norrin binding pathway, the signaling is disturbed, resulting in a depression in target protein production.¹⁵ Although the NDP mutations are involved both in Norrie disease and FEVR, most mutations are related to Norrie disease, whereas a smaller percentage of these mutations cause X-linked FEVR. Mutations in NDP were also reported to be associated with persistent fetal vasculature syndrome, Coats’ disease, and retinopathy of prematurity (ROP).^11,12

Mutations in the FEVR-related genes were found in 60% of Dutch families with FEVR. The rate of FZD4 mutations was 25%.¹³ Twelve FZD4 mutations were found to be involved in 31.3% of Chinese patients with FEVR. In this study, the course of FEVR was more severe in patients who were found to have more than one mutation of the FZD4 gene, compared with those who had one mutation. This finding led the authors to speculate that more complex genotypes are associated with more severe phenotypes.⁹ In a report from Japan, the rate of NDP mutations in patients with FEVR was 6%.¹⁷ In another study, the mutation rate of FZD4 was 18%, half of which were novel mutations. The authors reported significant intrafamily variability, with severe and subtle forms between the members of the same family. The authors also concluded that the type of the mutation (missense, deletion, insertion, or stop) was not correlated with the disease severity.¹⁰ Mutations of FZD4 were implicated in 5-40% of FEVR families, while this rate was 12-18% for LRP5 gene mutations.¹⁸ Mutations in TSPAN12 were encountered in 10% of FEVR cases. The authors found that disease severity worsened as the number of mutant alleles increased; patients with two affected alleles exhibited severe findings.¹⁵ Similarly, two patients both carrying two LRP5 mutations demonstrated more severe clinical features when compared with their parents.¹⁹ A double sequence change in the FZD4 gene was also reported.²⁰ However, the ocular manifestations of mutations in all four genes do not show significant differences.²¹

FEVR patients with mutations in both FZD4 and LRP5 have been reported; however, this association was not reported to cause increased severity in the phenotype.^11,15 Shastry and Trese²² reported that a Factor V-Leiden mutation cosegregated with the FZD4 mutation in a FEVR family.

Boonstra et al.¹³ estimated the penetrance of FEVR to be 90%. Non-penetrance could also be present in approximately one-quarter to one-third of mutation carriers.^11,23,24

Given the variability in the heredity of the disease, one could argue that the large spectrum of the clinical features would not be surprising.

Clinical Features and Diagnosis

The diagnosis of FEVR should be based on the following entities:

- Lack of peripheral retinal vascular development in at least one eye,

- Lack of history of prematurity or in a preterm born, a disease tempo not consistent with ROP,

- Variable degrees of vitreoretinal traction, subretinal exudation, or retinal neovascularization occurring at any age.⁸

The most prominent and common finding of FEVR is the avascular peripheral retina, which is a result of premature retinal angiogenesis due to the aforementioned mutations in the genes related to the organogenesis of the eye.^13,25 Of course, this should be considered to be the most prominent and common finding, as it is hard to detect all patients at this stage. Macular dragging, radial retinal folds, retinal neovascularization, preretinal vitreous organization, vitreoretinal proliferation, subretinal exudation, and retinal detachment can be present in various combinations. Vitreoretinal adhesions, venous-venous anastomoses, supernumerous vascular branching, and V-shaped retino-choroidal degeneration could be presented in milder forms of the disease, as well as peripheral avascularity. Retinal vessels, both arteries and veins, demonstrate excessive branching with the bifurcations having right angles.

In advanced stages of the disease, as the manifestations become more severe, neovascularization, sub/intraretinal hemorrhages and exudates, vascularized preretinal membranes that can lead to retinal folds, macular dragging, and retinal detachment occur. Capillary non-perfusion due to avascularity and pathologic vitreoretinal adhesions make the scaffold for these advanced features.

The disease does not necessarily follow the stages sequentially, and the eyes do not always present with symmetrical findings. Some features strongly indicate FEVR, such as a knife-like radial retinal fold extending from the optic nerve to even the ciliary body. However, a careful examination is mandatory^.6,8,26 Retinoschisis is not an irrelevant finding either.²⁶ Besides tractional retinal detachment (RD), rhegmatogenous RD could also complicate the clinical presentation.²⁷

A positive family history will assist making the diagnosis. However, a negative family history would not exclude FEVR, as novel mutations can also occur. On the other hand, because of the phenotypic heterogeneity, it is important to identify asymptomatic family members. Kashani et al.⁶ reported that in asymptomatic family members of FEVR patients, 58% had stage 1 and 35% had stage 2 FEVR.

Currently, for accurate diagnosis, a thorough examination combined with wide field fluorescein angiography is essential (Figures 1, 2, 3). Fluorescein angiography enhances the diagnostic sensitivity because subtle vascular changes in the periphery or even in the posterior pole can easily be overlooked by conventional funduscopy. Wide-field retinal imaging would also be helpful to detect asymptomatic family members of index patients. The incidence of the disease could be higher than expected. The determination of asymptomatic family members with the disease at child-bearing age is essential for genetic counseling and neonatal screening.⁶ The disease tends to become quiescent in the late teens or early twenties; however, later recurrences frequently occur with an unpredictable clinical course.⁶

Kalıtım ve Patofizyoloji

Olguların %20-40’ında aile öyküsünün mevcut olduğu bildirilmiştir.⁸ Şu ana kadar hastalığın üç kalıtım şekili bilinmektedir: Otozomal dominant (OD), otozomal resessif (OR), ve X’e bağlı resesif (XR). OD en sık rastlanan formdur. Ancak kalıtım paterni, ekspresyon miktarı heterojenite gösterir, aynı şekilde klinik özellikler ve hastalığın prognozu da değişkenlik gösterir.^6,9

Dört gende AEVR ile ilişkili mutasyonlar tanımlanmıştır. Bu genlerin ürünleri Norrin hastalığı proteini (NDP), Frizzled-4 (FZD4), düşük dansiteli lipoprotein reseptörü ilişkili protein 5 (LRP5) ve tetraspanin-12’dir (TSPAN12). NDP geni X kromozomunda (Xp11.4), FZD4 ve LRP5 geni 11. kromozomda (sırasıyla 11q14.2 ve 11q13.2), ve TSPAN12 ise 7. kromozomda (7q31.31) bulunur. İlgili genler ve neden oldukları hastalıklar şunlardır: NDP geni X’e bağımlı resesif AEVR veya Norrie hastalığı, FZD4 geni AD AEVR, LRP5 geni hem AD hem AR AEVR, ve TSPAN12 AD AEVR.^{10,11,12,13,14} Bu genlerin protein ürünleri Wnt ve Norrin sinyal yolakları ile ilişkilidir. Memelilerde, gözün organogenezi ve anjiogenezi için Wnt sinyal yolağı gereklidir. NDP tarafından kodlanan Norrin, FZD4 reseptörüne yüksek affinite gösterir. Bu yolakta, LRP5, FZD4’ün koreseptörüdür. Ligand ve reseptör kompleksine TSPAN12 aracılık eder. TSPAN12 bir yardımcı transmembran proteindir ve Norrin multimerlerine bağlanarak FZD4 multimerizasyonunu ve kümelenmesini güçlendirir. Norrin reseptör kompleksi Wnt yolağını aktive eder.^{9,10,11,15,16} Norrin bağlanma yolağının baskılandığı durumlarda, sinyal iletimi aksar, ve bunun sonucu olarak hedef proteinin üretiminin azaldığı görülür.¹⁵ NDP mutasyonları hem Norrie hastalığı hem AEVR ile ilişkili olsa da, mutasyonların çoğu Norrie hastalığı ile ilgilidir, ancak bu mutasyonların küçük bir yüzdesi X’e bağımlı AEVR gelişimine neden olur. NDP’de görülen mutasyonların ayrıca persistan fetal vasküler sendrom, Coats hastalığı ve prematüre retinopatisi ile ilgili olabildiği bildirilmiştir.^11,12

AEVR’si olan Hollandalı ailelerin %60’ında AEVR ile ilişkili genlerde mutasyonlar bulundu. FZD4 mutasyonları %25 sıklıkta tespit edildi.¹³ AEVR’li Çinli hastaların %31,3’ünde on iki FZD4 mutasyonunun etkili olduğu bulundu. Bu çalışmada, FZD4 geninden tek mutastonu olan olgulara kıyasla birden çok mutasyonu olan olgularda AEVR seyrinin daha ağır olduğu bildirildi. Bu bulgu yazarların daha kompleks genotiplerin, daha kompleks fenotiplerle ilişkili olduğunu düşünmesine neden olmuştur.⁹ Japonya’da yapılan bir çalışmada AEVR hastalarında NDP mutasyonlarına olguların %6’sında rastlanmıştır.¹⁷ Başka bir çalışmada ise yarısı yeni tanımlanan FZD4 mutasyonlarının oranı %18 bulunmuştur. Bu çalışmada aynı ailenin bireylerinde hastalığın ağır ve hafif formlarınn görüldüğü ve anlamlı aile içi değişkenlik olduğu bildirilmiştir. Ayrıca yazarlar, mutasyon tipinin (missense, delesyon, insersiyon, stop) hastalık şiddeti ile ilişkili olmadığı sonucuna varmışlardır.¹⁰ AEVR, %5-40 oranında FZD4, %12-18 oranında LRP5 geni mutasyonları ile ilişkilendirilmiştir.¹⁸ TSPAN12 mutasyonlarına ise AEVR olgularının %10’unda rastlanmıştır. Yazarlar, mutant allel sayısı arttıkça hastalık şiddetinin arttığını bulmuşlar ve iki alleli etkilenen hastaların daha ağır bulguları olduğunu rapor etmişlerdir.¹⁵ Benzer şekilde, iki LRP5 mutasyonu taşıyan iki hastanın, anne babasından daha ağır klinik özellikleri olduğu bildirilmiştir.¹⁹ Ayrıca, FZD4 geninde çift sekans değişikliği rapor edilmiştir.²⁰ Ancak tüm bu dört gende görülen mutasyonların oküler bulguları anlamlı değişiklik göstermez.²¹

Hem FZD4 hem LRP5 mutasyonları olan AEVR hastaları bildirilmiştir, ancak bu birlikteliğin fenotipin ağırlaşmasına neden olduğu tanımlanmamıştır.^11,15 Shastry ve Trese²² AEVR hastalarında V-Leiden faktörü mutasyonunun FZD4 mutasyonu ile birlikteliğini rapor etmiştir.

Boonstra ve ark.¹³ AEVR penetrasyonunu %90 olarak hesaplamıştır. Penetrasyon görülmemesinin ise mutasyonu taşıyanların yarısı ila üçte birinde olabileceği bildirilmiştir.^11,23,24

Hastalığın kalıtımında görülen değişkenlik gözönüne alındığında, klinik özelliklerin geniş spektrumu şaşırtıcı değildir.

Differential Diagnosis

Distinguishing FEVR from Norrie disease, ROP and Coats’ disease may be challenging.⁸ As NDP gene mutations are implied in the pathogenesis of both diseases, FEVR must be differentiated from Norrie disease. Deletion and truncation mutations in the gene result in Norrie disease without exception. However, missense mutations cause either Norrie disease or FEVR. In Norrie disease, retinal vascular anomalies could be accompanied by mental retardation and hearing loss in approximately in a quarter of patients. Besides genetic alterations, FEVR is differentiated from Norrie disease by its slow progression.^8,17 Mutations involving cysteine residues of the NDP gene resulted in Norrie disease, whereas mutations involving the non-cysteine residues were found to be associated with FEVR.²⁸ As well as Norrie disease, persistent fetal vasculature syndrome, which has quite similar phenotypic features with Norrie disease without evidence of inheritance, must be considered in differential diagnosis. However, unlike FEVR, both entities lack preretinal neovascularization despite a severely avascular peripheral retina.²⁹

Unlike ROP, FEVR patients are full-term infants. ROP frequently shows spontaneous regression; although there are sequelae, late recurrences do not occur.⁸ However, there is conflicting data about the role of the NDP gene in ROP.³⁰ Recently, the same FZD4 mutations were reported in both diseases, making the differential diagnosis complex. FZD4 mutations were reported to contribute to aggressive posterior ROP.¹⁶

When first reported by Criswick and Schepens,¹ the presenting features of FEVR were briefly described; however, although the authors suggested the inherited characteristics of the disease, they could not define an inheritance pattern. As the patients to whom they referred did not have history of prematurity, the authors mainly considered Coats’ disease in the differential diagnosis and distinguished the entity from Coats’ disease by the family history, peripheral nature of the disease, and the more severe involvement of the vitreous. Unlike Coats’, male preponderance is not characteristic for FEVR.31 Recently, Robitaille et al.¹⁰ reported the disparity between Coats’ disease and FZD4 mutations.

Klinik Özellikler-Tanı

AEVR tanısında aşağıdaki durumlar esas alınmalıdır:

- En az bir gözde periferik retina vasküler gelişiminin bulunmaması,

-  Prematürite veya preterm doğum öyküsünün bulunmaması, prematüre retinopatisi seyri ile benzerlik göstermemesi,

- Değişken düzeylerde vitreoretinal traksiyon, subretinal eksudasyon, veya herhangi bir yaşta retina neovaskülarizasyonu.⁸

Perifer retinanın avasküler olması, AEVR’nin en önemli ve en sık görülen bulgusudur. Bunun nedeni gözün organogenezinde görev alan genlerde daha önce sözü edilen mutasyonlara bağlı olarak ortaya çıkan olgunlaşmamış retinal anjiogenezdir.^13,25 Elbette, tüm hastalarda bu evrenin saptanması zor olduğu için, bu en önemli ve en sık görülen bulgu olarak görülmektedir. Maküler sürüklenme, radyal retinal katlanmalar, retina neovaskülarizasyonu, preretinal vitreus organizasyonu, vitreoretinal proliferasyon, subretinal eksudasyon ve retina dekolmanı çeşitli kombinasyonlarda gözlenebilir. Vitreoretinal adezyonlar, ven-ven anastomozları, aşırı sayıda vasküler dallanma ve V-şeklinde retinokoroidal dejenerasyon hastalığın daha hafif formalarında periferik retinanın avasküler olmasının yanında bulunabilir. Retinal damarlar, hem arterler hem venler, dik açılı bifürkasyonları olan aşırı dallanmalar gösterir.

Hastalığın ilerleyen evrelerinde, klinik bulgular ağırlaşır, neovaskülarizasyon, sub/intra retinal kanama ve eksudasyon, retinal katlanmalara neden olabilen vaskülerize preretinal membranlar, maküler sürüklenme ve retina dekolmanı ortaya çıkar. Avasküler duruma ve patolojik vitreoretinal adezyonlara bağlı olarak kapiller perfüzyonun olmaması bu ileri belirtilerin oluşması için ortam sağlar.

Hastalık her zaman evreler sırayla gelişmez, ve her iki göz her zaman simetrik olarak aynı bulguları göstermez. Bazı bulgular, örneğin optik sinirden bazen siliyer cisime kadar uzanabilen bıçak şeklinde radyal retinal katlanmalar kuvvetle AEVR’yi düşündürür ancak dikkatli bir muayane yapılması zorunludur.^6,8,26 Retinoskizis beklenmeyen bir bulgu değildir.²⁶ Traksiyonel (çekintili) retina dekolmanının yanısıra regmatojen (yırtıklı) retina dekolmanı da klinik tabloyu komplike edebilir.²⁷

Aile öyküsünün olması tanı konmasına yardım eder. Ancak aile öyküsünün olmaması yeni mutasyonlar ortaya çıkabileceği için AEVR tanısını dışlatmaz. Diğer taraftan, fenotipik heterojenite nedeniyle, asemptomatik aile bireylerinin belirlenmesi önemlidir. Kashani ve ark.⁶ AEVR hastalarının asemptomatik aile bireylerinde %58 oranında evre 1 ve %35 oranında evre 2 AEVR bildirmiştir.

Günümüzde, doğru tanı için, detaylı muayene ile birlikte floresein anjiyografi ile kombine geniş açı görüntüleme gereklidir (Şekil 1, 2, 3). Floresein anjiografi diyagnostik duyarlılığı arttırır çünkü periferde veya posterior kutupta bile hafif vasküler değişikler konvansiyonel fundoskopi sırasında kolayca gözden kaçabilir. Geniş açı retinal görüntüleme ayrıca hastaların asemptomatik aile bireylerinin saptanmasında da yardımcıdır. Hastalığın insidansı beklenenden daha yüksek olabilir. Genetik danışmanlık ve neonatal tarama için çocuk doğurma yaşındaki asemptomatik aile bireylerinin belirlenmesi önemlidir.⁶ Hastalık, onlu yaşların sonlarında ve yirmili yaşların başlarında sessiz seyretme eğilimindedir ancak daha sonra sıklıkla klinik gidişin öngörülemediği geç alevlenmeler ortaya çıkar.⁶

Treatment

Stage 1 FEVR requires no treatment but regular follow-up. The primary treatment of FEVR is laser photocoagulation. The peripheral avascular areas should be ablated with laser in case of neovascularization demonstrating leakage in FA, which can even be performed in fractionated sessions. Successful outcome with laser treatment was reported even in stage 4 FEVR patients. Cryotherapy was used for treatment of neovascularization, particularly in patients with small, non-dilating pupils or with hazy media; however, this is no longer considered an option. In patients with RD, surgical intervention should be considered. In this case, scleral buckle alone can help in cases with limited detachment; however, more severe cases would necessitate pars plana vitrectomy (PPV). Earlier diagnosis and management would result in better prognosis.^3,25

In a single study, based on the finding that dysregulation of the canonical Wnt pathway was associated with increased vascular endothelial growth factor (VEGF) levels, intravitreal injection of an anti-VEGF agent (pegaptanib sodium) was administered in persistent FEVR cases and reduced exudation and vascular activity were achieved.⁵ Recently, intravitreal bevacizumab was also reported to cause an immediate regression of neovascularization.³²

In cases that undergo PPV for tractional RD, the taut nature of the posterior hyaloid must be considered. Intravitreal injection of autologous plasmin was suggested for better cleavage of the vitreomacular interface and enhanced surgical dissection of the vitreous sheets from the retinal surface in these patients.³³ Although scleral buckling would help reduce traction, the main advantage of vitrectomy is removing the proliferation consisting of membranes and proliferative tissue and laser photocoagulation of the avascular area can be beneficial.²⁷

In their series, Kulaçoğlu et al.³⁴ reported 5 cases of FEVR. All patients were presented at various stages of the disease, demonstrating asymmetric presentation. However, all 5 patients lacked a history of premature birth. Only one patient had a positive family history and all cases were late referrals with poor prognosis. In our opinion, their case series from the Turkish literature is in accordance with the reported features of the disease.

Concept: Selçuk Sızmaz, Michael T. Trese Design: Selçuk Sızmaz, Michael Trese, Yoshihiro Yonekawa Data Collection or Processing: Selçuk Sızmaz, Yoshihiro Yonekawa Analysis or Interpretation: Selçuk Sızmaz, Michael T. Trese Literature Search: Selçuk Sızmaz, Yoshihiro Yonekawa Writing: Selçuk Sızmaz, Yoshihiro Yonekawa Peer-review: Externally peer-reviewed Conflict of Interest: No conflict of interest was declared by the authors Financial Disclosure: The authors declared that this study received no financial support

Ayırıcı Tanı

AEVR’nin Norrie hastalığı, prematüre retinopatisi (ROP) ve Coats hastalığından ayrımı zor olabilir.⁸ NDP mutasyonları her iki hastalığında patogenezinde sorumlu olduğu için AEVR, Norrie hastalığından ayırt edilmelidir. Gende meydana gelen delesyon ve trunkasyon mutasyonları istisnasız Norrie hastalığına neden olur. Ancak missense (kayıp) mutasyonları, Norrie hastalığı veya AEVR’ye neden olabilir. Norrie hastalığında, hastaların yaklaşık dörtte birinde retinadaki vasküler değişikliklere mental retardasyon ve işitme kaybı eşlik eder. Genetik değişikliklerin yanısıra AEVR, ilerleyişin yavaş olması ile Norrie hastalığından ayrılır.^8,17 NDP geninde sistein rezidülerini içeren mutasyonlar Norrie hastalığına neden olurken, sistein olmayan rezidüleri içeren mutasyonlar AEVR ile ilişkilidir.²⁸ Norrie hastalığı kadar, Persistan fetal vaskülatür sendromu (PFVS) da ayırıcı tanıda unutulmamalıdır. PFVS, Norrie hastalığına çok benzer fenotipik özelliklere sahiptir ancak genetik geçişli olduğuna dair delil yoktur. AEVR’den farklı olarak bu her iki hastalıkta periferik retina belirgin şekilde avasküler olmasına rağmen preretinal neovaskülarizasyon görülmez.²⁹

Prematüre retinopatisinden farklı olarak AEVR hastaları term doğumlu bebeklerdir. ROP spontan gerileme gösterebilir ve sekel ile sonuçlansa da geç rekürens görülmez.8 Ancak ROP’de NDP geninin rolü ile ilgili veriler çelişkilidir. Yakın zamanda aynı FZD4 mutasyonları her iki hastalıkta da bildirilmiştir.³⁰ Bu durum ayırıcı tanıyı zorlaştırır. FZD4 mutasyonlarının agresif posterior ROP’a katkıda bulunduğu bildirilmiştir.¹⁶

İlk olarak Criswick ve Schepens,¹ AEVR’nin klinik özelliklerini kısaca tanımlayıp, hastalığın genetik geçişli olabileceğini önerdiler ancak genetik geçişin paternini belirleyemediler. Çalışmalarına dahil ettikleri olgularda prematürite öyküsü olmadığı için ayrıcı tanıda özellikle Coats hastalığı üzerinde durdular ve hastalığı Coats hastalığından aile öyküsü, hastalığın periferik doğası ve vitreusun daha belirgin tutulumu ile ayırdılar. Coats hastalığından farklı olarak AEVR, erkeklerde baskın değildir.³¹ Yakın zamanda Robitaille ve ark.¹⁰ Coats hastalığı ve FZD4 mutasyonları arasında farklılık bildirdiler.

Tedavi

Evre 1 AEVR’de tedavi gerekli değildir ancak düzenli olarak izlenmelidir. AEVR’nin primer tedavisi lazer fotokoagülasyondur. FA’da sızıntı gösteren neovaskülarizasyon varlığında, periferik avasküler alanlara lazer ablasyon işlemi yapılmalıdır. Bu işlem seanslara bölünerek de yapılabilir. Evre 4 AEVR hastalarında bile lazer tedavisi ile başarılı sonuçlar bildirilmiştir. Her ne kadar artık bir seçenek olarak kabul edilmese de, küçük, genişlemeyen pupili olan veya ortamın bulanık olması durumunda neovaskülarizasyonun tedavisi için kriyoterapi kullanılmıştır. Retina dekolmanı olan hastalarda cerrahi tedavi düşünülmelidir. Bu durumda, dekolmanı sınırlı olan hastalarda skleral çökertme yapılabilir ancak daha ağır olgular pars plana vitrektomi yapılmasını gerektirebilir. Erken tanı ve tedavide prognoz daha iyidir.^3,25

Wnt sinyal yolağında regülasyon bozukluklarının vasküler endotelial büyüme faktörü (VEGF) seviyelerinin artması ile ilişkili olduğunu temel alan bir çalışmada, dirençli AEVR hastalarına, bir anti-VEGF ajan olan (pegaptanib sodyum) intravitreal enjeksiyon ile uygulanmış ve eksudasyon ve vasküler aktivitede azalma sağlanmıştır.⁵ Yakın zamanda, intravitreal bevacizumab uygulamasının, neovaskülarizasyonu hızla azalttığı rapor edilmiştir.³²

Traksiyonel retina dekolmanı için pars plana vitrektomi yapılan olgularda, posterior hyaloidin gergin doğası göz önünde bulundurulmalıdır. Bu hastalarda vitreomaküler arayüzün daha iyi ayrılması ve retinal yüzeyden vitreus tabakalarıın daha iyi cerrahi disseksiyonu için, intravitreal otolog plazmin enjeksiyonu önerilmiştir.³³ Skleral çökertme traksiyonun azaltılmasına yardım etse de, vitrektominin esas avantajı membranlardan ve proliferatif dokudan oluşan proliferasyonun çıkartılmasıdır. Avasküler alanın lazer fotokoagülasyonu faydalı olabilir.²⁷

Kulaçoğlu ve ark.’nın³⁴ hasta serisinde 5 AEVR olgusu rapor edilmiştir. Bu hastaların hiçbirinde prematüre doğum öyküsü olmadığı ve çeşitli evrelerde hastalığa sahip oldukları bildirilmiştir. Klinik bulguların ise asimetrik olduğu gözlenmiştir. Hastaların sadece birinde aile öyküsünün olduğu, çoğunun geç tanı aldığı ve prognozun kötü olduğu bulunmuştur. Türkçe makalede yayınlanan bu olgu serisinin, hastalığın rapor edilen özellikleri ile uyumlu olduğu fikrini taşıyoruz.

Konsept: Selçuk Sızmaz, Michael T. Trese Dizayn: Selçuk Sızmaz, Michael Trese, Yoshihiro Yonekawa Veri Toplama veya İşleme: Selçuk Sızmaz, Yoshihiro Yonekawa Analiz veya Yorumlama: Selçuk Sızmaz, Michael T. Trese Literatür Arama: Selçuk Sızmaz, Yoshihiro Yonekawa Yazan: Selçuk Sızmaz, Yoshihiro Yonekawa Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıklarını bildirmişlerdir